Интересно, что генетическая регуляция печеночного Ephx2 (кодирующего sEH) смягчает вызванные ЧМТ неврологические нарушения и способствует восстановлению неврологических функций, тогда как избыточная экспрессия печеночной sEH усугубляет связанные с ЧМТ неврологические нарушения. Кроме того, было обнаружено, что удаление печеночной sEH способствует образованию астроцитов фенотипа A2 и облегчает выработку различных нейропротекторных факторов, связанных с астроцитами после ЧМТ.
В данном исследовании мы выявили нейропротекторную роль печени при ЧМТ. Активность печеночной sEH (растворимой эпоксидгидролазы) специфически изменялась после ЧМТ и отрицательно коррелировала с уровнями 14,15-EET (эпоксиэйкозатриеновой кислоты) в плазме. Манипуляции с печеночной sEH двунаправленно модулировали вызванные ЧМТ неврологические нарушения, регулируя генерацию астроцитов фенотипа A2. Периферический 14,15-EET быстро преодолевал гематоэнцефалический барьер. Более того, 14,15-EET имитировал нейропротекторные эффекты делеции Ephx2 в печени , тогда как 14,15-эпоксиэйкоза-5(Z)-еновая кислота блокировала нейропротекторные эффекты абляции печеночной sEH после ЧМТ.
Мы также наблюдали изменение уровня четырех изоформ эпоксиэйкозатриеновой кислоты (5,6-, 8,9-, 11,12- и 14,15-EET) в плазме крови в форме перевернутой буквы V после черепно-мозговой травмы, которое отрицательно коррелировало с активностью sEH в печени. Однако манипуляции с sEH в печени двунаправленно регулируют уровень 14,15-EET в плазме крови, который быстро преодолевает гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, мы обнаружили, что применение 14,15-EET имитировало нейропротекторный эффект абляции sEH в печени, в то время как 14,15-эпоксиэйкоза-5(Z)-еновая кислота блокировала этот эффект, указывая на то, что повышенный уровень 14,15-EET в плазме крови опосредовал нейропротекторный эффект, наблюдаемый после абляции sEH в печени.
В крысиной модели ЧМТ наблюдался застой крови в капиллярах и венах печеночных синусов, а также прилипание эритроцитов к стенкам кровеносных сосудов ( 14 ). Имеются данные, свидетельствующие о том, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) эффективно смягчают нейроповеденческие последствия, вызванные ЧМТ ( 15 ). Мозг богат ПНЖК, особенно арахидоновой кислотой, но поглощает ПНЖК из плазмы только после синтеза de novo в печени.
Наконец, 14,15-эпоксиэйкозатриеновая кислота (-EET) является продуктом метаболизма ПНЖК, обладающим нейропротекторным действием при различных заболеваниях ( 9 , 17 ) и может метаболизироваться sEH до гораздо менее активной и более полярной 14,15-дигидроксиэйкозатриеновой кислоты (-DHET) ( 18 ).
Комментариев нет:
Отправить комментарий