Лимфа

 В последние годы все больше данных свидетельствует о том, что лимфатический дренаж мозговых оболочек играет значительную роль в заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). Исследования показали, что к заболеваниям ЦНС и состояниям, связанным с дисфункцией лимфатического дренажа мозговых оболочек, относятся нейродегенеративные заболевания, инсульт, инфекции, черепно-мозговые травмы, опухоли, функциональные черепно-мозговые расстройства и гидроцефалия. 

Недавние исследования показали, что у грызунов имеется глифатическая система, способная обменивать спинномозговую жидкость (СМЖ) через каналы аквапорина-4 (AQP4), что ставит под сомнение традиционную теорию циркуляции СМЖ. 14 Дальнейшие исследования показали, что СМЖ, образующаяся в результате обмена через эту глифатическую систему, составляет приблизительно 20% от общего объема СМЖ. 15 

Кроме того, исследования на мышах с моделью внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) предполагают, что избыточная экспрессия Na–K–Cl котранспортера 1 в сосудистом сплетении может увеличить абсорбцию СМЖ. 19 , 20

Благодаря этим данным пути циркуляции спинномозговой жидкости становятся более ясными: спинномозговая жидкость, вырабатываемая сосудистым сплетением и паренхимой головного мозга, отводится через АГ (адреноглобулины), 21 периневральные пространства черепных нервов, 21 , 22 мллевральные вены (мЛВ), 21 и пути, включающие само сосудистое сплетение 19 , 20.

Ранние экспериментальные данные на животных показали, что приблизительно 50% общего объема спинномозговой жидкости отводится через глубокие шейные лимфатические узлы (дШЛУ). 21 , 23 , 24 Следовательно, модуляция оттока мЛВ может быть эффективной стратегией лечения неврологических заболеваний.

С момента публикации новаторского исследования mLV группой доктора Алитало 16 и группой доктора Кипниса 17 в 2015 году ученые широко придерживаются мнения, что mLV расположены преимущественно рядом с венозными синусами твердой мозговой оболочки; Однако недавние исследования показали, что mLV могут иметь более широкое распространение.

Исследования на моделях мышей с опухолями показывают, что нарушение функции лимфатических сосудов дорсальной поверхности черепа ухудшает отток спинномозговой жидкости и миграцию опухолевых клеток в дорсальные лимфатические узлы, что указывает на их критическую роль в связанных с опухолью иммунных процессах. 

Исследователи, такие как Бриоски, недавно изучили пути миграции В-лимфоцитов в ЦНС, подтвердив, что В-лимфоциты, присутствующие в мозговых оболочках, действительно могут мигрировать в шейные лимфатические узлы через поперечные и сигмовидные синусы, расположенные в твердой мозговой оболочке, посредством дренажного механизма. 188

Сигнальный путь CcO

Недавние исследования показали, что фотобиомодуляция (ФБМ) достигла многообещающих результатов в лечении травм головного мозга. 318–320 ФБМ регулирует функцию лимфатических сосудов путем модуляции вазоактивных реакций. 321–323 Исследования показывают , что механизм транскраниальной фотобиомодуляции (тФБМ) включает воздействие на метаболизм головного мозга, воспаление, окислительный стресс и нейрогенез. 324 Кроме того, было показано , что низкоуровневая лазерная терапия у мышей с ЧМТ увеличивает уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и синаптогенез. 325 Другое исследование продемонстрировало, что транскраниальная лазерная стимуляция может улучшить оксигенацию головного мозга у людей. 326 Широко распространено мнение, что ФБМ активирует фоторецепторы, такие как цитохром c-оксидаза (CcO), которая продуцирует АТФ и способствует митохондриальному дыханию, тем самым улучшая митохондриальную активность. 324–326 Исследование Зинченко и др. 2019 года ... Было высказано предположение, что фотобиомодуляция (ФБМ) может быть перспективной терапевтической мишенью для предотвращения или замедления развития болезни Альцгеймера. 327 В 2024 году Ван и др. продемонстрировали, что ближний инфракрасный свет усиливает митохондриальное дыхание в лимфатических эндотелиальных клетках (ЛЭК) через фоторецепторы CcO, что приводит к восстановлению лимфатических эндотелиальных соединений и нормализации выравнивания дренажных паттернов мезенхимального лимфоидного русла. Этот процесс способствует удалению отходов макромолекул, таких как Aβ, в конечном итоге смягчая нейродегенеративный процесс у мышей. 328

В заключение, PBM активирует CcO, что, в свою очередь, повышает эффективность митохондриального дыхания и синтеза АТФ в клетках LEC, тем самым улучшая их жизнеспособность и способствуя функциональному восстановлению. 329 Это также способствует повышению экспрессии Cdc42S, 330 что приводит к восстановлению эндотелия LEC. Кроме того, некоторые исследования предполагают, что активация CcO генерирует NO, который стимулирует выработку АТФ 331 и связан с сигнальными путями активных форм кислорода 332 (рис. 7f ). Однако механизмы, лежащие в основе этих эффектов, требуют дальнейшего исследования.

Исследования показали, что гемоглобин может стимулировать выработку NO после геморрагического инсульта. 339–342 NO вызывает вазодилатацию путем активации растворимой гуанилатциклазы, что приводит к образованию цГМФ и активации протеинкиназы G. Этот каскад открывает кальций-активируемые калиевые каналы, увеличивает обратный захват Ca2 + и ингибирует киназу легкой цепи миозина, в конечном итоге приводя к расслаблению лимфатических сосудов. 343 Исследование Ли и др. В 2023 году было показано, что терапия PBM расширяет млЛВ и увеличивает выработку NO в ЛЭК, что связано с усилением сокращения лимфатических сосудов 52.

В заключение, сигнальный путь NO является потенциальным молекулярным механизмом, регулирующим сократительную способность млЛВ. Интересно, что исследования Ву и др. 128 и автора 46 предполагают, что повышенные уровни NO могут быть связаны с лимфатической дисфункцией, что, по-видимому, противоречит выводам Ли и др. 52 В гипотезе исследования автора лимфатические тромбы, образующиеся после внутрижелудочкового кровоизлияния, могут приводить к расширению базальных млЛВ и увеличению уровня NO. 46 Однако изменения уровня NO не следует упрощенно рассматривать как индикаторы повреждения, поскольку механизм регуляции NO сложен, и уровни NO, вероятно, подвержены динамическим изменениям, связанным с его ролью в регуляции лимфатических сокращений. 344 Поэтому механизм регуляции NO в млЛВ заслуживает дальнейшего исследования.

сигнальный путь CX3CR1

CX3CR1 обычно экспрессируется в популяциях лейкоцитов 345 , 346 , но, как правило, экспрессируется на более низком уровне в здоровых сосудах и других тканях. Его лиганд, CX3CL1 (также известный как фракталкин), широко экспрессируется в нейронах человека 347 , эпителиальных клетках 348 и макрофагах 349 и редко обнаруживается в клетках периферической крови. 350 Ось CX3CL1/CX3CR1 опосредует привлечение белых кровяных клеток и регулирует взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками сосудов, играя роль в патогенезе атеросклероза. Дефицит CX3CR1 может уменьшить тяжесть бляшек в мышиных моделях атеросклероза. Исследования показали , что избыточная экспрессия CX3CR1 участвует в различных патологических процессах, включая атеросклероз, 351–354 воспалительные повреждения, 354 , 355 и нарушения ангиогенеза. 355 Исследование, проведенное группой авторов в 2024 году, продемонстрировало, что CX3CR1 является ключевой молекулой в повреждении лимфатических узлов, вызванном NET, и менингеальном лимфотромбозе, приводящем к дисфункции менингеального лимфоваскулярного протока, усугублению гидроцефалии и повреждению головного мозга. 46 CX3CR1 может быть важной мишенью для предотвращения пост-ВЖТ обструкции менингеального лимфатического дренажа 46 (рис. 7h ).

Например , Ма и др. в 2017 году сообщили о значительном снижении лимфатического дренажа спинномозговой жидкости у старых мышей по сравнению с молодыми мышами, что позволяет предположить , что лимфатическая система может представлять собой мишень для возрастных неврологических заболеваний. 23 

Снижение оттока спинномозговой жидкости с возрастом объясняется уменьшением ее продукции, изменениями внутричерепного кровообращения и нарушением лимфатического дренажа. 26 , 27 , 29–31 , 35 Например , Ма и др

Было обнаружено, что борнеол (БО) способствует образованию клапанов в мезентериальных лимфатических сосудах и может предотвращать или восстанавливать повреждения, вызванные токсичным Aβ42. 263 

В последние годы сообщалось о многообещающих эффектах терапии фотобиомодуляции (ФБМ) в борьбе со старением. 437 , 438 В 2024 году Шан и др. сообщили об увеличении лимфатического сосудистого и менингеального покрытия, а также об ускоренном выведении макромолекул из головного мозга после введения длительно действующего лиотропного жидкокристаллического имплантата, инкапсулирующего цилостазол (одобренный FDA селективный ингибитор PDE-3) и гидрохлорид донепезила (широко используемое симптоматическое средство, ингибирующее ацетилхолинэстеразу у людей с болезнью Альцгеймера), вблизи дорсальных шейных лимфатических узлов (dCLN) старых мышей. 439 

Исследование Семячкиной-Глушковской и др., опубликованное в 2024 году, показало, что по сравнению с дневной ФБМ, ночная ФБМ может быть более перспективным методом профилактики болезни Альцгеймера. 440 

Хотя интраназальное введение достигло значительных успехов, 452 , 453 

Исследование, опубликованное Болте и др. в 2020 году, показало, что легкая ЧМТ приводит к серьезным нарушениям дренажа лимфатических сосудов, которые могут возникнуть в течение нескольких часов и сохраняться по меньшей мере в течение месяца после травмы. Восстановление дренажа лимфатических сосудов может усилить вызванную ЧМТ пролиферацию нейроглиальных клеток. 41 

Исследование Хуссейна и др., опубликованное в 2023 году, изучало взаимосвязь между отеком головного мозга после ЧМТ и лимфатической системой, выявив участие лимфатической системы в развитии отека головного мозга после ЧМТ и в дренаже метаболитов после травмы (клеточного мусора и т. д.). 45

Результаты исследования, проведенного Ляо и др. в 2023 году, показали, что кеторолак, 9-цис-РА и VEGF-C могут повысить целостность структуры лимфатических сосудов и способствовать пролиферации лимфы за счет увеличения экспрессии лимфатически-специфических белков.

Это улучшение функции млеватриального клапана облегчает отток спинномозговой жидкости и рассасывание отека мозга, снижает иммунный ответ нервной системы, уменьшает образование активных форм кислорода и, следовательно, приводит к лучшим результатам после черепно-мозговой травмы. 42 Исследование Ли и др. 2023 года показало, что экзогенный ИЛ-33 улучшает двигательные и когнитивные функции у мышей с черепно-мозговой травмой за счет усиления острого оттока из млеватриального клапана. 43 

Хуссейн и др. выявили новый тип отека мозга, названный глифатационно-застойным отеком мозга, возникающий в результате нарушения глифатического и млеватриального дренажа из-за норадренергической активации при черепно-мозговой травме. 44

Однако недавние исследования выявили периневральные пространства вокруг черепных нервов, 21 , 22 млЛВ, 21 и само сосудистое сплетение 19 , 20 в качестве путей выхода спинномозговой жидкости из черепа. 

Исследование Ли и др. в 2024 году продемонстрировало, что после внутрижелудочкового кровоизлияния млЛВ служат путем для удаления эритроцитов из желудочковой системы головного мозга у мужчин, а также у взрослых и новорожденных грызунов. Кроме того, эти млЛВ представляют собой мишень для неинвазивной транскраниальной терапии ближним инфракрасным излучением. 52 

после САК. 174 В 2023 году Ван и др. Сообщалось, что введение добутамина после субарахноидального кровоизлияния (САК) увеличивает клиренс эритроцитов и продуктов их распада через млЛВ головного мозга, тем самым облегчая ранние неврологические нарушения после САК. 53 

Результаты исследования, проведенного Ляо и др. в 2023 году, показали, что кеторолак, 9-цис-РА и VEGF-C могут повысить целостность структуры лимфатических сосудов и способствовать пролиферации лимфы за счет увеличения экспрессии лимфатически-специфических белков. Это улучшение функции млеватриального клапана облегчает отток спинномозговой жидкости и рассасывание отека мозга, снижает иммунный ответ нервной системы, уменьшает образование активных форм кислорода и, следовательно, приводит к лучшим результатам после черепно-мозговой травмы. 42

Субарахноидальное кровоизлияние (САК)

Исследование Ли и др. 2023 года показало, что экзогенный ИЛ-33 улучшает двигательные и когнитивные функции у мышей с черепно-мозговой травмой за счет усиления острого оттока из млеватриального клапана. 43 Недавно Хуссейн и др. выявили новый тип отека мозга, названный глифатационно-застойным отеком мозга, возникающий в результате нарушения глифатического и млеватриального дренажа из-за норадренергической активации при черепно-мозговой травме. 44

результаты исследования показали, что образование млЛВ и усиление лимфатического дренажа происходят на поздних стадиях внутримозгового кровоизлияния (ВМК), при этом раннее усиление функции млЛВ считается благоприятным для восстановления после ВМК. В целом, млЛВ играют роль в патологическом прогрессировании после ВМК посредством механизмов, включающих дренаж экстравазированных эритроцитов и их метаболических продуктов (отложений железа) через млЛВ.

недавние исследования выявили периневральные пространства вокруг черепных нервов, 21 , 22 млЛВ, 21 и само сосудистое сплетение 19 , 20 в качестве путей выхода спинномозговой жидкости из черепа. 

Исследование Ли и др. в 2024 году продемонстрировало, что после внутрижелудочкового кровоизлияния млЛВ служат путем для удаления эритроцитов из желудочковой системы головного мозга у мужчин, а также у взрослых и новорожденных грызунов. Кроме того, эти млЛВ представляют собой мишень для неинвазивной транскраниальной терапии ближним инфракрасным излучением. 52 

Чен и др. выявило значительное увеличение накопления эритроцитов в дистальных цереброспинальных лимфатических узлах (дЦЛУ) и мезентериальных лимфатических сосудах (мЛВ) после САК. Результаты этой работы показали, что мЛВ отводят экстравазированные эритроциты из спинномозговой жидкости в дЦЛУ после САК. 174

Сообщалось, что введение добутамина после субарахноидального кровоизлияния (САК) увеличивает клиренс эритроцитов и продуктов их распада через млЛВ головного мозга, тем самым облегчая ранние неврологические нарушения после САК. 53 

Дальнейшие исследования показали, что после САК сигнализация тромбоспондина-1 (THBS1)-CD47 через STAT3/Bcl-2 регулирует апоптоз эндотелиальных клеток в млЛВ. 51

Кроме того, витамин D уменьшил нейровоспаление в тканях головного мозга, защищая структуру млЛВ. 49

Витамин D улучшает функцию липопротеиновых эндотелиальных клеток (ЛЭК) и межклеточные соединения внутри эндотелия через сигнальный путь ERK1/2, но необходимы дальнейшие исследования для уточнения его молекулярных механизмов. 

В последние годы мллузовые вены стали объектом активных исследований или потенциальным методом лечения ишемического инсульта. 482–485 В 2022 году Бай и др . подвергли крыс с моделью окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) транспортировке черепной кости и сообщили об улучшении неврологических исходов, при этом механизмы были связаны с увеличением дренажа мллузовых вен при транспортировке черепной кости.

Исследование Шу и др. в 2024 году показало, что у пациентов с метаболической дисфункцией, связанной с жировой болезнью печени, может наблюдаться глифатическая дисфункция до начала цирроза печени. 179 

Возможные механизмы регуляции млЛВ

Регуляция метастатических лимфоцитов (mLV) может быть классифицирована по месту модуляции на регуляцию самих mLV и церикальных лимфоцитов (CLV). Пути регуляции можно разделить по механизму контроля на фармакологические и физические методы. Фармакологическая регуляция включает такие агенты, как VEGFC, BO, Yoda 1, допексамин, витамин D, порошок юаньчжи (YZP) и ДНК-аза I. Физические методы регуляции mLV включают ближний инфракрасный диапазон (NIR), повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (rTMS), акустическую регуляцию и электрическую стимуляцию, среди прочих. Регуляция церикальных лимфоцитов может быть разделена на два подхода: фармакологический контроль и физиологическая модуляция.