Варианты лечения идиопатической внутричерепной гипертензии ограничены. Фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа участвует в регуляции секреции спинномозговой жидкости, и его активность связана с изменениями внутричерепного давления при идиопатической внутричерепной гипертензии. Мы оценили терапевтическую эффективность, безопасность и переносимость, а также исследовали показатели эффективности in vivo ингибитора 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа AZD4017 по сравнению с плацебо при идиопатической внутричерепной гипертензии.
Участники получали 400 мг AZD4017 перорально дважды в день в сравнении с соответствующим плацебо в течение 12 недель. Оценивались исходная эффективность, безопасность и переносимость. Первичным клиническим результатом было давление открытия люмбальной пункции через 12 недель,
Было зарегистрировано девять преходящих побочных эффектов, связанных с приемом препарата. В группе плацебо наблюдалось одно серьезное нежелательное явление (ухудшение состояния, потребовавшее шунтирующей операции). Биомаркеры активности 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа in vivo (метаболиты глюкокортикоидов в моче, образование преднизолона в печени, соотношение кортизола и кортизона в сыворотке и спинномозговой жидкости) продемонстрировали значительное ингибирование фермента, при этом снижение соотношения кортизола и кортизона в сыворотке значительно коррелировало со снижением давления при люмбальной пункции.P = 0,005, R = 0,70). Это первое рандомизированное контролируемое исследование II фазы при идиопатической внутричерепной гипертензии, оценивающее новую терапевтическую мишень. AZD4017 был безопасен и хорошо переносился, а также ингибировал активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 in vivo . Снижение соотношения кортизола и кортизона в сыворотке коррелировало со снижением внутричерепного давления. В этой небольшой когорте были отмечены возможные клинические преимущества. Более длительное и крупное исследование представляло бы интерес.
Идиопатическая внутричерепная гипертензия (ИВГ) — это изнурительное состояние, характеризующееся повышенным внутричерепным давлением (ВЧД), отеком диска зрительного нерва, риском необратимой потери зрения ( Mollan et al. , 2018b ) и хроническими головными болями, которые снижают качество жизни ( Mulla et al. , 2015 ). ИВГ преимущественно поражает женщин с ожирением в возрасте от 25 до 36 лет, при этом недавно была выявлена характерная сигнатура избытка андрогенов ( Daniels et al. , 2007 ; Markey et al. , 2016 ; O'Reilly et al. , 2019 ). Заболеваемость растет в соответствии с увеличением показателей ожирения во всем мире ( Mollan et al. , 2018a ) .
Хирургическое лечение рекомендуется при быстром ухудшении зрения ( Mollan et al. , 2014 , 2018c ) , но большинство пациентов (93%) лечатся консервативно
Ранее мы продемонстрировали, что фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11β-HSD1) экспрессируется и активен в сосудистом сплетении, усиливая доступность кортизола и регулируя продукцию спинномозговой жидкости (СМЖ) ( Sinclair et al. , 2007 , 2010b ; Gathercole et al. , 2013 ). У пациентов с идиопатической внутричерепной гипертензией (ИВГ) разрешение заболевания (снижение внутричерепного давления, улучшение отека диска зрительного нерва и головных болей) было связано со снижением активности 11β-HSD1 ( Sinclair et al. , 2010a , b ), при этом исследование показало , что ингибирование 11β-HSD1 неселективным ингибитором снижает внутриглазное давление. Важно отметить, что экспрессия и активность 11β-HSD1 нарушены при ожирении ( Wake and Walker, 2004 ; Sandeep et al. , 2005 ).
Селективные ингибиторы 11β-HSD1 были разработаны в качестве средств лечения ожирения, стеатоза печени, метаболического синдрома и диабета 2 типа ( Boyle, 2008 ; Stefan et al. , 2014 ).
Соотношение метаболитов глюкокортикоидов (5α-тетрагидрокортизол + тетрагидрокортизол) к тетрагидрокортизону в моче, отражающее системную активность 11β-HSD1, было значительно снижено в группе AZD4017 по сравнению с группой плацебо на 1-й неделе (0,16 ± 0,04 против 0,90 ± 0,36, P < 0,0001) и на 12-й неделе (0,27 ± 0,29 против 0,90 ± 0,28; P < 0,0001). В отличие от этого, соотношения не различались между двумя группами лечения на исходном уровне ( P = 0,6) и через 4 недели после окончания лечения (16-я неделя, P = 0,8). Активность 11β-HSD2, оцениваемая по содержанию кортизола в моче по отношению к кортизону, оставалась неизменной и аналогичной в обеих группах на протяжении всех 12 недель лечения ( P = 0,6). Эти данные свидетельствуют об эффективности AZD4017 в ингибировании 11β-HSD1.
Активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в печени
Группа плацебо продемонстрировала высокую способность к выработке преднизолона после приема преднизона внутрь как на исходном уровне, так и через 12 недель. Кривая выработки преднизолона на исходном уровне для группы AZD4017 была неотличима от кривой плацебо; однако через 12 недель группа AZD4017 практически не смогла вырабатывать преднизолон ( рис. 3D и E ), что указывает на эффективное ингибирование активности печеночного 11β-HSD1.
Анализ площади под кривой для средних временных точек через 12 недель показал значительно сниженную способность к выработке преднизолона для AZD4017 по сравнению с плацебо.
Активность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы жировой ткани
Хотя AZD4017 эффективно ингибировал печеночную 11β-HSD1, нам не удалось продемонстрировать нарушение способности генерировать кортизол из кортизона в биопсиях эксплантированной подкожной жировой ткани. На исходном уровне и после 12 недель перорального приема AZD4017 ( n = 5) не наблюдалось значительных изменений общего уровня кортизола по сравнению с плацебо
Обсуждение
Мы представляем результаты первого РКИ II фазы, оценивающего эффективность ингибитора 11β-HSD1 AZD4017 для лечения идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ). Мы продемонстрировали некоторую потенциальную клиническую пользу от AZD4017, а также показали, что он хорошо переносится и безопасен. Мы обнаружили доказательства эффективного ингибирования 11β-HSD1 in vivo .
Предыдущие исследования показали, что ингибирование 11β-HSD1 приводит к адаптивным изменениям в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковом гормоне адренокортикотропном гормоне и предшественнике надпочечниковых андрогенов — сульфате дегидроэпиандростерона. Наши данные подтверждают эти результаты, но без существенных изменений в нижестоящих эффекторных гормонах (кортизоле и тестостероне).
Комментариев нет:
Отправить комментарий