Кишечник -мозг

 Небольшая группа специализированных эпителиальных клеток кишечника, называемых энтероэндокринными клетками (ЭЭК), контролирует содержимое просвета и секретирует гормоны и сигнальные медиаторы, такие как пептиды, которые связываются с афферентными рецепторами блуждающего нерва. Метаболиты кишечных комменсальных микробов также регулируют секрецию гормонов ЭЭК, влияя на такие процессы, как время кишечного транзита. 24 

Поскольку ЭЭК напрямую передают сигналы в мозг через блуждающий нерв, этот нейроэндокринный путь является ключевым двунаправленным путем. ЭЭК могут взаимодействовать с энтеральными глиальными клетками, которые важны для барьерных и защитных функций, влияя на секрецию гормонов и передачу сигналов в энтеральной нервной системе. Кроме того, около 95% серотонина вырабатывается специализированными нейроэндокринными клетками, а именно энтерохромаффинными клетками, в слизистой оболочке кишечника под эпителием, обладающими механосенсорными и хемосенсорными функциями, которые регулируют моторику и секрецию. 25.

Кишечная микробиота также играет ключевую роль в метаболизме триптофана, предшественника серотонина.

Исследования указывают на дисбиоз микробиоты как на фактор, способствующий развитию неврологических заболеваний, таких как нейродегенерация и расстройства настроения. 26 , 27

Кроме того, как у пожилых людей, так и у людей с нейродегенеративными заболеваниями наблюдается снижение биоразнообразия кишечной микробиоты. 29–31 При дисбиозе кишечника дисфункциональная передача сигналов по оси « кишечник-мозг » приводит к усилению окислительного стресса и воспаления, а также к нарушению обмена веществ и иммунной функции. 32

Болезнь Альцгеймера

Недавние многочисленные исследования показывают, что измененная микробиота кишечника и микробные метаболиты, такие как бутират и амилоид, связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС); однако точная роль, механизмы и любые причинно-следственные связи с микробиотой еще не полностью выяснены. Недавнее исследование сообщило о дисбиозе микробиоты кишечника при болезни Альцгеймера и предположило, что это может способствовать патологии болезни Альцгеймера. 33 У пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольной группой без болезни Альцгеймера, подобранной по возрасту и полу, наблюдалось снижение численности Bacteroidaceae, Veillonellaceae и Lachnospiraceae, которые содержат несколько ключевых продуцентов бутирата, в то время как относительная численность Ruminococcaceae, Enterococcaceae и Lactobacillaceae увеличилась на уровне семейств. Исследования также показали снижение численности грамотрицательных видов и повышение кишечной проницаемости при болезни Альцгеймера. Кроме того, известно, что несколько потенциально патогенных кишечных микроорганизмов, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium и Staphylococcus aureus , продуцируют амилоидные белки, которые, как предполагается, могут служить потенциальными затравками для образования патологического неправильного сворачивания амилоидных белков. 34 В мышиной модели болезни Альцгеймера воздействие антибиотиков снижало биоразнообразие кишечной микробиоты и уменьшало как нейровоспаление, так и амилоидоз, что указывает на роль микробиоты в патогенезе болезни Альцгеймера. 35 В стуле пациентов с БАС наблюдалось увеличение количества потенциально воспалительных Ruminococcaceae, Enterobacteria и Escherichia coli по сравнению с контрольной группой. 36 , 37

Болезнь Паркинсона

Исследования дисбиоза при болезни Паркинсона выявили некоторые ключевые особенности микробиома и метагенома кишечника у больных. Например, в нескольких исследованиях сообщалось о снижении относительной численности Prevotella , 38–40 что может быть связано со снижением метаболизма продуктов с высоким содержанием клетчатки, выработки муцина, функции кишечного барьера и уровня короткоцепочечных жирных кислот (КЖК ) . Было отмечено снижение уровня КЖК , таких как бутират, в стуле больных с болезнью Паркинсона по сравнению с контрольной группой соответствующего возраста, что представляет собой важный клинический аспект у пациентов, учитывая противовоспалительные и нейроактивные эффекты этих микробных конечных продуктов ферментации. 39 Снижение относительной численности других продуцентов бутирата, таких как Blautia , Coprococcus , Faecalibacterium и Roseburia , наблюдалось в стуле больных с болезнью Паркинсона по сравнению со здоровыми контрольными группами, что предполагает потенциально повышенную кишечную проницаемость у этих пациентов, учитывая, что бутират регулирует целостность барьера и нейроиммунные механизмы. 41–43 Это снижение численности семейства Lachnospiraceae согласуется со снижением уровня короткоцепочечных жирных кислот, наблюдаемым при болезни Паркинсона. Другие существенные изменения в микробиоме кишечника при болезни Паркинсона включают снижение относительной численности Bifidobacterium , Bacteroides fragilis и Clostridium leptum 44 , что указывает на снижение количества полезных противовоспалительных видов. Кроме того, при болезни Паркинсона наблюдается увеличение численности видов Enterobacter 38 , Ruminococcus 42 и Ralstonia 43 , что связано с потенциальным воспалением. Недавнее исследование, посвященное микробиому в целом , выявило 15 родов, которые отличаются у больных болезнью Паркинсона от здоровых людей. В микробиоме пациентов с болезнью Паркинсона наблюдалась более высокая численность пяти родов бактерий: Porphyromonas , Prevotella , Corynebacterium , Bifidobacterium и Lactobacillus , тогда как численность десяти родов — Faecalibacterium , Agathobacter , Blautia , Roseburia , Fusicatenibacter , Lachnospira и Butyricicoccus — была ниже по сравнению с контрольной группой. Данные по этим родам сформировали три отдельных кластера и позволяют предположить, что микробиом при болезни Паркинсона связан с увеличением численности группы условно-патогенных микроорганизмов, снижением численности микроорганизмов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, и повышением уровня метаболизма углеводов.

Ключевые особенности патологии болезни Паркинсона включают потерю дофаминпродуцирующих нейронов в чёрной субстанции и тельца Леви, содержащие включения альфа-синуклеина, который экспрессируется в нейронах и энтероэндокринных клетках кишечника. 47 Альфа-синуклеинопатия наблюдалась в энтеральной нервной системе до начала заболевания и последующего поражения центральной нервной системы; таким образом, предполагается, что патология болезни Паркинсона может возникать в кишечнике. 48 , 49 У мышей с гиперэкспрессией альфа-синуклеина было установлено, что кишечная микробиота необходима для двигательных симптомов, патологии телец Леви, активации микроглиальных клеток и нейровоспаления. Безмикробные версии этих мышей демонстрируют большую двигательную дисфункцию при сравнении трансплантации фекальной микробиоты от доноров с болезнью Паркинсона со здоровыми донорами. Кроме того, пероральное введение микробных метаболитов безмикробным мышам способствовало нарушению двигательной функции, обеспечивая таким образом функциональную связь между кишечной микробиотой и нейродегенеративными заболеваниями посредством передачи сигналов из кишечника в мозг. 49 Аналогично, недавнее исследование ассоциаций по всему геному показало, что болезнь Паркинсона генетически связана с холинергическими и моноаминергическими нейронами, включая дофаминергические нейроны, энтеральные нейроны и олигодендроциты. 50

Интересно, что несколько видов микробиоты человека продуцируют курли — функциональные волокна, обладающие биофизическими свойствами, сходными с амилоидами. 75 К таким микробам, продуцирующим амилоидоподобные волокна, относятся виды Bacillus , Citrobacter , Escherichia , Klebsiella , Mycobacteria , Pseudomonas , Salmonella , Staphylococcus и Streptococcus . 76 Эти белки позволяют микробам образовывать биопленки, устойчивые как к физическому, так и к химическому уничтожению. У крыс, которым перорально вводили штамм E. coli , продуцирующий курли, наблюдалось увеличение продукции альфа-синуклеина в кишечнике и головном мозге, увеличение агрегации альфа-синуклеина в головном мозге и усиление нейровоспаления по сравнению с крысами, получавшими контрольный штамм, не продуцирующий курли. 77 Как альфа-синуклеин, полученный от пациентов с болезнью Паркинсона, так и альфа-синуклеин, продуцируемый кишечной палочкой, способны инициировать образование включений, подобных тельцам Леви, которые распространяются из желудочно-кишечного тракта через блуждающий нерв в мозг в модели на крысах. 78

В то время как прионы самоинициируют образование патологической конформации белка того же типа, амилоиды могут также инициировать образование других белков. 79 Образующиеся в результате деятельности микроорганизмов амилоиды высвобождаются во внеклеточное пространство, где они могут быть интернализированы соседними клетками, такими как энтеральные нейроны, инициируя образование патологического альфа-синуклеина посредством пермиссивного темплатирования. 80 Распространение патологических агрегатов может происходить от молекулы к молекуле, от клетки к клетке и от области нервной системы к области.

Новые гипотезы относительно патогенеза болезни Альцгеймера предполагают потенциальную микробную инфекцию. Сообщается о большем относительном количестве провоспалительных микробных видов у пожилых пациентов с амилоидозом и когнитивными нарушениями по сравнению с контрольной группой. 81 Было показано, что Aβ оказывает ингибирующее действие на несколько патогенов, включая E. coli , Staphylococcus aureus и Candida albicans . В исследовании сделан вывод, что патогенные микробы вызывают реакции врожденного иммунитета, при этом Aβ играет антимикробную роль посредством образования биопленок. 82 В последующем исследовании мышиная модель болезни Альцгеймера была использована для создания модели инфекции головного мозга с помощью сальмонеллы . Инфекция увеличила образование бляшек Aβ в гиппокампе и височной коре, областях, уязвимых для проницаемости гематоэнцефалического барьера, и сальмонелла была обнаружена внутри этих бляшек. 83 Другие исследователи выявили другие потенциальные инфекционные связи в нейропатологии болезни Альцгеймера, такие как вирус простого герпеса 1 типа, который был обнаружен в микробных биопленках, локализованных вместе с Aβ в образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. 84 Поскольку имеющиеся данные указывают на потенциальный механизм микробной инфекции, участвующий в патогенезе болезни Альцгеймера, необходимы дополнительные исследования иммунных ответов, приводящих к образованию Aβ и бляшек, а также роли амилоида во врожденном иммунитете.

Несколько исследований на мышах продемонстрировали психофизиологические эффекты пребиотиков. В исследовании, изучавшем B-GOS, FOS (фруктоолигосахарид) или плацебо на крысиной модели, были выявлены изменения в ключевых рецепторах синаптической пластичности и функции памяти. 94 В частности, добавление пробиотиков увеличило экспрессию гена BDNF в гиппокампе и зубчатой ​​извилине, а также экспрессию N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDAR) в гиппокампе. У новорожденных крыс добавление B-GOS также увеличило экспрессию BDNF и NMDAR в гиппокампе по сравнению с плацебо, что было обнаружено через 26 дней после прекращения лечения. 95 Аналогичные эффекты с использованием олигосахарида человеческого молока, 2'-фукозиллактозы, наблюдались как на мышиных, так и на крысиных моделях, при этом экспрессия BDNF увеличивалась в корковых структурах параллельно с усилением долговременной потенциации. 96 , 97 В моделях нейродегенеративных заболеваний, таких как крысиная модель болезни Альцгеймера, вызванная амилоидом β1-42, хитозановые олигосахариды (COS) снижали когнитивные нарушения за счет ингибирования окислительного стресса и нейровоспалительных реакций. 98 В мышиной модели амиотрофического бокового склероза SOD1G93A GOS снижали активацию астроцитов и микроглии, а также гибель двигательных нейронов. 99 Хотя перенос этих результатов на человека является многообещающим, необходимы дополнительные исследования.

Кроме того, кишечная микробиота может модулировать экспрессию BDNF, способствуя выживанию существующих и росту новых нейронов, обучению, памяти и когнитивным процессам. Пробиотики B. longum и Bifidobacterium breve 6330 также способствовали повышению уровня BDNF в экспериментах на животных. 94 , 116

Пробиотики, такие как Bifidobacterium infantis , могут изменять уровни кинуренина, который является звеном триптофанового пути (предшественника серотонина), важного в контексте окислительного стресса. 117 , 118 

У мышей добавление пробиотика Lactobacillus rhamnosus значительно увеличило активность ГАМК в головном мозге и изменило их реакцию на стресс зависимым от блуждающего нерва образом. 120

Метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), влияют на проницаемость как кишечного, так и гематоэнцефалического барьера. Многочисленные исследования на грызунах показали, что пробиотическая терапия (например, с использованием лактобактерий и бифидобактерий) может снижать кишечную проницаемость, боли в животе и воспаление, а также уменьшать дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН-оси), вызванную стрессом. В

Кроме того, некоторые виды и штаммы лактобактерий и бифидобактерий повышают функцию кишечного барьера (т.е. уменьшают так называемую «дырявую кишечную стенку») и обращают вспять вызванные стрессом изменения ГГН-оси. В двух исследованиях сообщалось, что комбинация L. helveticus R0052 и B. longum R0175 снижала уровень кортизола у здоровых людей. 101 , 121.

Лечение пробиотиками у людей также снижает реакцию пробуждения кортизола и эмоциональную реактивность у здоровых людей. Было показано, что B. infantis снижает стресс-связанное поведение у животных и уменьшает воспаление у пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК), который, как известно, связан с нарушением оси «кишечник-мозг». 105 , 122

Исследования пробиотиков на здоровых людях с добавлением бифидобактерий и лактобактерий (например , L. helveticus и B. longum ) выявили снижение тревожности, депрессии и стрессового поведения ( таблица 1 ). 101 В последующем исследовании даже у людей с низким уровнем стресса и кортизола добавление пробиотиков было связано со снижением уровня кортизола, тревожности и депрессии. 121 Здоровая функция мозга у людей также была связана с потреблением ферментированных молочных продуктов. 123 

В ходе клинического исследования с использованием многоштаммового пробиотика, содержащего B. bifidum W23, B. lactis W52, L. acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei W56, L. salivarius W24, а также L. lactis W19 и W58, в течение 30 дней было отмечено снижение реактивности на грустное настроение, которое было связано со снижением руминации и агрессивного мышления в группе, получавшей пробиотик, по сравнению с группой плацебо. 124 

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 50 пациентов с болезнью Паркинсона в течение 12 недель назначали пробиотик, содержащий Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, L. reuteri и L. fermentum , или плацебо. 126 Прием пробиотиков снижал экспрессию генов провоспалительных цитокинов интерлейкина-1 (IL-1), IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и повышал экспрессию трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ), в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) по сравнению с плацебо у пациентов с болезнью Паркинсона. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 60 пациентов с болезнью Паркинсона применялась многоштаммовая пробиотическая добавка, содержащая Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, L. reuteri и L. fermentum , или плацебо. 127 В группе, получавшей пробиотики, наблюдалось значительное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP), снижение уровня малонового диальдегида и повышение уровня глутатиона по сравнению с группой плацебо. Также в группе, получавшей пробиотики, наблюдалось снижение уровня инсулина и инсулинорезистентность по сравнению с контрольной группой

.Примечательно, что у людей с болезнью Паркинсона снижается численность бактерий, продуцирующих бутират, таких как Blautia , Coprococcus и Roseburia , а также Prevotellaceae — семейства бактерий, участвующих в производстве кишечного муцина и короткоцепочечных жирных кислот из клетчатки, ферментированной в толстой кишке [ 50 , 51 ]

Экспериментальное исследование показало, что корейский красный женьшень ( Panax ginseng Meyer) может улучшить патологию болезни Альцгеймера у мышей путем модуляции кишечной микробиоты, в частности, за счет увеличения доминирования лактобактерий. Этот эффект может быть связан с уменьшением накопления Aβ, более высокой экспрессией белка плотных соединений клаудина-5 и снижением активации микроглии [ 78 ].

После перорального приема Трифалы , богатой полифенолами аюрведической травяной смеси, в течение 60 дней мышами 5XFAD, моделью болезни Альцгеймера, наблюдалось улучшение когнитивных функций, снижение уровня Aβ в сыворотке и уменьшение экспрессии мРНК белка-предшественника амилоида в головном мозге. Кроме того, наблюдалось повышение противовоспалительной и антиоксидантной активности в сыворотке, более высокие уровни бактерий, модифицирующих течение болезни, таких как Bacteroidetes и Verrucomicrobiota, и повышение уровня бутирата [ 79 , 80 ]. В азиатских странах плоды форзиции и семена кассии широко используются в качестве растительных средств для уменьшения воспаления.

В азиатских странах плоды форзиции и семена кассии широко используются в качестве растительных средств для уменьшения воспаления. Исследования показали, что плоды форзиции могут быть более эффективны, чем семена кассии, в предотвращении нарушений памяти. Это достигается путем подавления накопления Aβ, модуляции пути pAkt/pGSK-3β/pFoxO1 в гиппокампе, снижения уровня тау-белка, увеличения BDNF и стимулирования роста полезных бактерий [ 81 ].

Coptis chinensis Franch (CCF) — это сложное растение с широким спектром фармакологических свойств и потенциальных терапевтических применений. В исследовании на мышах CCF значительно улучшил когнитивные нарушения. Кроме того, CCF повлиял на метаболические пути гистидина и фенилаланина и повысил уровни уксусной кислоты и индол-3-молочной кислоты в короткоцепочечных жирных кислотах (КЖК) в сыворотке и фекалиях мышей [ 82 ]. В другом исследовании, посвященном метаболическим путям и КЖК, водный экстракт Codium Fragile (AECF) продемонстрировал значительное улучшение пространственного обучения и памяти у мышей, подвергшихся воздействию твердых частиц. Этот экстракт также повлиял на состав кишечного микробиома, повысив выработку КЖК (ацетата и пропионата) и усилив экспрессию белков плотных соединений, таких как клаудин-1 и окклюдеры в кишечнике. Кроме того, AECF улучшил антиоксидантные системы в толстой кишке и головном мозге, повысив уровни супероксиддисмутазы (СОД) и глутатиона (GSH) и снизив содержание малонового диальдегида (МДА)

Препарат Danggui Shaoyao San оказал значительное положительное влияние на обучение и пространственную память у крыс с болезнью Альцгеймера, модулируя различные физиологические процессы. В состав препарата входил обогащенный пробиотик Ligilactobacillus, который играл роль в регуляции нескольких метаболитов, включая офтальмовую кислоту, фосфокреатин, азакридон А, НАД и инозин. Danggui Shaoyao San способен регулировать метаболизм пуринов и никотината-никотинамида, восстанавливать баланс во взаимодействии Candidatus Saccharibacteria и офтальмовой кислоты, а также поддерживать гомеостаз кишечной микробиоты и метаболитов [ 84 , 85 ]. Кроме того, он снижал экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, в гиппокампе, что способствовало уменьшению воспалительного состояния. Это также повысило уровень антиоксидантных ферментов, таких как СОД, КАТ и ГШ-ПХ, одновременно снизив уровень МДА [ 85 ].

Когнитивные нарушения у мышей, вызванные D-галактозой/хлоридом алюминия (D-gal/AlCl3), были улучшены водным экстрактом корневища гастродии (WERG). Экстракт снизил уровень экспрессии p-Tau (фосфорилированного Tau) по треонину 231, что связано с накоплением аномального Tau и образованием клубков. Кроме того, было обнаружено, что лечение WERG-H положительно связано с обилием полезных кишечных бактерий [ 86 ].

Благодаря улучшению экспрессии белков плотных соединений (MUC-2, ZO-1, окклюдин и клаудин-1), листья Eucommia ulmoides оказали положительное воздействие на когнитивные нарушения у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия (DSS). Кроме того, листья повысили уровни уксусной и масляной кислот, снизили уровень митохондриальных АФК и улучшили митохондриальный ММП и производство АТФ. Более того, листья снизили уровни экспрессии белков, связанных с воспалением..

В другом исследовании, направленном на белки плотных соединений оси кишечник-мозг, экстракт Acanthopanax senticosus улучшил обучение и память у мышей, подвергшихся облучению, за счет увеличения экспрессии BDNF и уровней важных нейротрансмиттеров, таких как 5-HT, ACH и NE, в гиппокампе, одновременно снижая GABA и NF-κB. Он также может снижать воспалительные маркеры, такие как TNF-α, IL-6 и IL-1β, в толстой кишке и гиппокампе. Кроме того, он может увеличивать экспрессию белков плотных соединений, таких как клаудин, ZO-1 и окклюдин, и выявлять присутствие Allobaculum, Peptostreptococcaceae, Clostridiales_vadinBB60_group, Ruminococcaceae, Streptococcus и Coriobacteriaceae_UCG_002 [ 88 ].