Кишечник-мозг

 В другом исследовании, направленном на белки плотных соединений оси кишечник-мозг, экстракт Acanthopanax senticosus улучшил обучение и память у мышей, подвергшихся облучению, за счет увеличения экспрессии BDNF и уровней важных нейротрансмиттеров, таких как 5-HT, ACH и NE, в гиппокампе, одновременно снижая GABA и NF-κB. Он также может снижать воспалительные маркеры, такие как TNF-α, IL-6 и IL-1β, в толстой кишке и гиппокампе. Кроме того, он может увеличивать экспрессию белков плотных соединений, таких как клаудин, ZO-1 и окклюдин, и выявлять присутствие Allobaculum, Peptostreptococcaceae, Clostridiales_vadinBB60_group, Ruminococcaceae, Streptococcus и Coriobacteriaceae_UCG_002 [ 88 ].

В качестве еще одного регулятора белков плотных соединений, Цзяо-Тай-Вань, традиционная китайская травяная формула, состоящая из корневища коптидиса и коры корицы , продемонстрировала заметные преимущества в улучшении когнитивных нарушений и снижении воспаления у крыс, испытывающих хроническое частичное лишение сна. Эти эффекты достигаются за счет эффективного снижения количества Aβ42 , каспазы 3, IL-6 и TNF-α как в головном мозге, так и в кишечнике, а также уровней TLR4, NF-κB, LPS и липополисахарид-связывающего белка (LBP). Кроме того, Цзяо-Тай-Вань усиливает экспрессию белков плотных соединений (ZO-1, окклюдин и клаудин 1) в кишечной ткани, способствуя улучшению функции кишечного барьера [ 89 ].

Было показано, что флавоноиды, полученные из Astragalus membranaceus, улучшают когнитивные функции у людей с диабетом, влияя на связь между кишечником и мозгом, усиливая функцию митохондрий, поддерживая целостность кишечного барьера и способствуя выживанию нейронов [ 90 ]. Ключевые результаты исследований in vivo показывают повышенный уровень белков и молекул, связанных с нейронной сигнализацией, синаптической пластичностью и регуляцией нейротрансмиссии, включая белок постсинаптической плотности 95 (PSD95), синапсин, BDNF и p-CREB. Это свидетельствует об улучшении синаптической функции и большей выживаемости нейронов. Кроме того, Astragalus membranaceus улучшает функцию митохондрий за счет увеличения количества копий митохондриальной ДНК, PGC-1α и p-AMPK/AMPK, а также экспрессии неразвернутых митохондриальных белков LONP1, CLPP, HSP60 и HSP70, что приводит к улучшению энергетического метаболизма. Astragalus membranaceus также защищает кишечный барьер, увеличивая экспрессию ZO-1 и клаудина 5 в гиппокампе и способствуя росту полезных пробиотиков [ 91 ].

Было показано, что женьшень, выращенный в естественных лесных условиях (ЛГ), обладает более мощным омолаживающим эффектом, чем женьшень, выращенный в саду (ЖС) [ 92 ]. У старых крыс ЖГ уменьшал поражения гиппокампа и улучшал набор веса, а также усиливал антиоксидантную защиту, такую ​​как СОД и КАТ, и снижал перекисное окисление липидов, как это наблюдалось в МДА. 

Адебайо и др . сообщили, что лечение гинкго билоба , широко известным как гинкго или дерево адиантум, улучшило двигательную функцию и предотвратило потерю дофаминергических нейронов в головном мозге самок мышей. Кроме того, этот экстракт снизил окислительный стресс за счет уменьшения МДА и нитрита и увеличения ГШ, глутатион-S-трансферазы (GST), каталазы (CAT) и СОД, а также воспаления (миелопероксидазы (MPO), ФНО-α и ИЛ-6) в головном мозге и желудочно-кишечном тракте, и улучшил холинергическую передачу. Более того, было обнаружено, что это лечение также увеличивает экспрессию Nrf2, обращая вспять повреждение эпителиальных тканей подвздошной кишки и уменьшая гиперплазию криптальных клеток [ 104 ]. В соответствии с этим, и воздействуя на воспалительные медиаторы ФНО-α и ИЛ, был проведен эксперимент на крысах с индуцированной болезнью Паркинсона. Они обнаружили, что традиционная китайская лекарственная формула под названием гранулы Тяньци Пинчань, принимаемая перорально в дозе 5,6 г/кг, эффективно модулировала кишечную микробиоту и воспалительную реакцию у крыс с болезнью Паркинсона. Воздействие гранул Тяньци Пинчань привело к снижению периферических воспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1, IL-2, IL-4 и IL-6, и ингибированию активации микроглии и астроцитов в головном мозге крыс. Кроме того, лечение гранулами Тяньци Пинчань увеличило численность полезных бактериальных групп, Selenomonadales и Aeromonadales, в кишечной микробиоте [ 105 ].

В исследовании на крысах с болезнью Паркинсона, вызванной 6-OHDA, было обнаружено, что пиперин, основной алкалоид, присутствующий в Piper longum , улучшает вегетативную моторику и желудочно-кишечные дисфункции, снижает агрегацию α-синуклеина и защищает от потери дофаминергических нейронов. Пероральное введение пиперина привело к увеличению соотношения легкой цепи 3 (LC3) II/I и деградации p62 в черной субстанции и толстой кишке крыс, что указывает на усиление аутофагического потока [ 106 , 107 ]. Кроме того, в этих областях снизились уровни фосфорилирования PI3K, AKT и mTOR. Кроме того, после этой обработки наблюдалось увеличение уровней бактерий Bacteroides, Prevotella_CAG279 и Prevotella_CAG1031, в то время как уровни бактерий Salmonella , Escherichia_coli и Escherichia_phage_phAPEC8 снизились.

Введение цикориевой кислоты, полифенольной кислоты, полученной из цикория и пурпурной эхинацеи, перед воздействием 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP), мышиной модели болезни Паркинсона, значительно уменьшило двигательные расстройства [ 108 ]. Это лечение также предотвратило гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции, уменьшило гиперактивацию глиальных клеток и повысило уровень нейротрофинов в полосатом теле. Кроме того, цикориевая кислота частично восстановила нормальный состав кишечной микробиоты, в частности, за счет уменьшения количества Bacteroidetes и Parabacteroide, одновременно увеличивая присутствие Ruminiclostridium, Lactobacillus и Firmicutes. Более того, цикориевая кислота способствовала целостности эпителия толстой кишки и нормализовала выработку короткоцепочечных жирных кислот. Интересно, что цикориевая кислота также привела к снижению уровня провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-1β, в полосатом теле, сыворотке и толстой кишке, что указывает на ее способность предотвращать нейровоспаление и воспаление кишечника. 

После введения Пин-вэй-сана в модели болезни Паркинсона наблюдалось увеличение экспрессии TIMP3 и NLRP6, а также снижение уровней Паркина, Гасдермина D, тканевых ингибиторов металлопротеиназы 3 (TIMP3) и NLRP6. Анализ обогащения путей Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) показал, что Пин-вэй-сан оказывает свое терапевтическое действие при болезни Паркинсона посредством биосинтеза алкалоидов, таких как орнитин, лизин и никотин [ 110 , 111 ]. Более того, было обнаружено, что лечение Пин-вэй-саном снижает уровни люциозида N, аргинилглутамина, ниацинамида, 1,3-диизопропилбензола и гидроксиоктадекадиеновых кислот в фекальных метаболитах, одновременно увеличивая содержание VPGPR энтеростатина и дигидровайерона. VPGPR — это пентапептид, классифицируемый как энтеростатины, производный от проколипазы, и он играет важную роль в регулировании потребления жиров, расхода энергии и аппетита. Кроме того, было замечено, что Пин-вэй-сан усиливает присутствие актинобактерий, веррукомикробиоты и фирмикутов, одновременно снижая уровни бактериоидот, протеобактерий, кампилобактерий и патесибактерий [ 111 ].

Антиожирительные свойства мякоти Parkia biglobosa были продемонстрированы благодаря ее способности контролировать аппетит, способствовать снижению веса и уменьшать жировую массу у ожирелых крыс. Эти полезные эффекты, вероятно, обусловлены наличием в бобовом растении биоактивных соединений. Было показано, что эти биоактивные соединения увеличивают популяции полезных бактерий (таких как Lactobacillus и Bifidobacterium) и уменьшают популяции вредных бактерий (таких как Enterobacteriaceae и Enterococcus) в фекалиях. Кроме того, обработка мякотью Parkia biglobosa привела к снижению общего количества сахаров в фекалиях и увеличению уровня разложившихся органических кислот. Более того, эта мякоть проявила антиоксидантные свойства и модулировала окислительные параметры окисления липидов, антиоксидантную способность и уровни NF-κB как в кишечнике, так и в головном мозге [ 115 ].

В качестве основного механизма в оси кишечник-мозг важно воздействовать на иммунные нейротрансмиттеры. В соответствии с этим, было обнаружено, что антрахиноновые гликозиды ревеня снижают уровни аспартата (Asp) и глутамата (Glu) как в головном мозге, так и в толстой кишке, одновременно повышая уровни серотонина, 5-HIAA. Введение водного экстракта кукурузных рыльцев ( Stigma maydis ) привело к уменьшению гибели нейронных клеток у песчанок, подвергшихся транзиторной церебральной ишемии и реперфузии, а также улучшило неврологические симптомы, такие как походка, сгибательный рефлекс, сутулость и опущение глаз. Нейропротекторное действие кукурузных рыльцев против симптомов ишемического инсульта было связано со снижением уровней TNF-α, IL-1β, супероксида и перекиси липидов, а также с повышением активности СОД в гиппокампе [ 116 ]. Кроме того, применение этого экстракта предотвратило постинсультную гипергликемию за счет уменьшения массы β-клеток поджелудочной железы и защиты от апоптоза β-клеток, в конечном итоге восстановив массу β-клеток. Его употребление также привело к увеличению количества полезных бактерий, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Alobaculum и Ackermansia. Более того, он усилил метаболизм бутирата, а также метаболизм крахмала и глюкозы, одновременно снижая биосинтез липополисахаридов [ 117 ]. Наотаифан III — это новая китайская травяная формула, используемая для лечения ишемического инсульта. Она состоит из различных традиционных китайских лекарственных материалов, включая корень астрагала, корень пуэрарии лобатэ , ди лонг, чуань сюн, цзя и ГАМК. Это предполагает, что антрахиноновые гликозиды ревеня могут регулировать нарушенный баланс нейротрансмиттеров, который возникает во время церебральной ишемически-реперфузионного повреждения [ 118 ]. Введение 3 доз Наотаифанг III по 11,34 г/кг, снижающих количество ЛПС, TLR4, NF-κB и IL-1β и влияющих на сигнальный путь ЛПС/TLR4 в оси микробиота-кишечник-мозг, оказывало защитное действие против нейровоспалительного повреждения после окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) [ 119 ]. В аналогичной модели MCAO у крыс предварительная обработка сырым ревенем значительно уменьшила размер зоны церебрального инфаркта и ослабила воспаление (TNF-α, ILs). Кроме того, сырой ревень продемонстрировал способность регулировать целостность и проницаемость кишечного барьера, эффективно противодействуя дисбиозу кишечной микробиоты, вызванному ишемическим инсультом, в частности, повышенному уровню Firmicutes. Примечательно, что использование псевдо-GF крыс показало, что положительное влияние сырого ревеня на исходы инсульта может зависеть от наличия здоровой кишечной микробиоты [ 120 ].

Было обнаружено, что Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim, также известный как сибирский женьшень, облегчает дисбаланс кишечной микробиоты, вызванный ишемическим инсультом, посредством модуляции желчных кислот, таких как холевая кислота, хенодезоксихолевая кислота, тауроурсодезоксихолевая кислота, урсодезоксихолевая кислота, дезоксихолевая кислота, гликохенодезоксихолевая кислота, глилилитохолевая кислота, литохолевая кислота, таурохолевая кислота, тауродезоксихолевая кислота и тауролитохолевая кислота, а также снижения уровня провоспалительных цитокинов IL-17, IL-1α, IL-1β, COX-2 и TNF-α [ 121 ]. Кроме того, это лечение привело к изменениям уровня нейротрансмиттеров (5-HT, дофамин, адреналин, ГАМК, глутамат и норадреналин). Кроме того, после обработки этим экстрактом уровни бактерий Proteobacteria, Escherichia-Shigella , Enterobacter и Oscillibacter снизились [ 122 ].

В исследовании Го и др . изучался потенциал препарата Дэнчжань шэнмай , традиционной китайской лекарственной формулы, состоящей из Erigeron breviscapus, Schisandra chinensis, Panax ginseng и Ophiopogon japonicus, в смягчении церебральной ишемии посредством оси кишечник-мозг. Было высказано предположение, что короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) играют решающую роль в опосредовании эффектов Дэнчжань шэнмай . Повышенные уровни КЖК привели к усилению активности монокарбоксилатных транспортеров (МСТ), которые ингибировали апоптоз нейроцитов через путь PI3K/AKT/Caspase-3 [ 123 , 124 ]. Кроме того, повышенный уровень короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в кишечнике способствовал восстановлению целостности кишечного барьера и предотвращал транслокацию ЛПС из кишечника в мозг, тем самым уменьшая нейровоспаление (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6) и улучшая когнитивные нарушения в модели 2VO. Этот эффект был связан с увеличением уровней Prevotellaceae, Bacteroidaceae, Alloprevotella, Bacteroidetes, Lactobacillus, Allobaculum, Ruminococcus torques, Ruminococcus gauvreauii и уменьшением уровней Anaerostipes, Monoglobaceae, Monoglobus, Erysipelotrichaceae, Erysipelatoclostridium, Oscillospira, Lachnospiraceae_ND3007, Lachnospiraceae_UCG-004, Candidatus Saccharimonas [ 124 ].

Панг и др . , воздействуя на нейроиммунную систему оси кишечник-мозг, показали, что ежедневное потребление 15 мл/кг Dioscorea polystachya , также известной как «ямсовая каша» или китайский ямс, в течение 4 недель может улучшить когнитивные функции у диабетических крыс с церебральной ишемически-реперфузионным повреждением [ 125 ]. Это улучшение сопровождалось снижением уровней ЛПС, МДА, ФНО-α, ИЛ-1β и уровня глюкозы в крови натощак. Кроме того, наблюдалось увеличение выработки короткоцепочечных жирных кислот (уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты) как в толстой кишке, так и в коре головного мозга, а также повышение уровней СОД, ГАМК, 5-HT и BDNF [ 126 ]. Кроме того, обработка «кашей из ямса» увеличила присутствие полезных бактерий, таких как Lactobacillus, Ruminococcus и Clostridium, одновременно уменьшив соотношение Firmicutes к Bacteroidetes [ 125 ].

Исследование показало, что диета на основе продуктов животного происхождения увеличивает численность желчеустойчивых микроорганизмов, таких как Alistipes, Bilophila и Bacteroides, одновременно снижая уровни Firmicutes, участвующих в метаболизме растительных полисахаридов, таких как Roseburia, Eubacterium rectale и Ruminococcus bromii [ 127 ].

Традиционные китайские лекарственные препараты, такие как Трифала , Данггуй-Шаояо-Сан и формула ЦзибуПиинь, как оказалось, гарантируют восстановление работы кишечника и мозга, а также обеспечивают нейрозащиту за счет изменения микробиома кишечника и подавления воспалительных путей в экспериментальных моделях [ 128 ]. Синтетический сополимер глатирамера ацетат, одобренный FDA для лечения рассеянного склероза, показал потенциал нейрозащиты и сохранения когнитивных функций при нескольких неврологических заболеваниях, сопровождающихся снижением когнитивных функций, на основе клинических исследований и моделей на животных [ 129 ].

В клиническом исследовании, проведенном в течение 5 недель в 4 группах по 92 здоровых человека с легкой и умеренной степенью тревожности и депрессии, сравнивались эффекты олигофруктозы, 2'-фукозиллактозы отдельно и их комбинации с мальтодекстрином, с акцентом на их воздействие на ось кишечник-мозг. Результаты показали значительное увеличение количества полезных бактериальных видов, таких как Bifidobacterium, Bacteroides, Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii и Prevotella, при использовании комбинации олигофруктозы и олигофруктозы/2'-фукозиллактозы. Эти вмешательства продемонстрировали лучшие результаты в улучшении настроения людей благодаря их пребиотическому воздействию на ось кишечник мозг.

В другом исследовании инулин, извлеченный из растительных лекарственных источников, использовался в качестве пребиотика наряду с Bifidobacterium animalis subsp. Lactis GCL2505, что привело к значительному улучшению когнитивных показателей у здоровых людей с легким когнитивным снижением, связанным со старением. Данное исследование показало, что инулин увеличивает количество бактерий в кале, что потенциально может привести к улучшению когнитивных функций посредством этого механизма [ 132 ].

Было проведено клиническое исследование для изучения этих эффектов у здоровых взрослых через ось «кишечник-мозг». В исследовании примут участие тридцать здоровых взрослых в возрасте от 18 до 35 лет. Каждый участник будет ежедневно потреблять 0,7 г оливкового масла первого холодного отжима Corbella на кг массы тела в дополнение к своему обычному рациону питания ( NCT05898113 ). Другое клиническое исследование будет оценивать влияние полифенолов клюквы через ось «кишечник-мозг» на расстройства настроения в течение 12 недель ( NCT05260346 ). В клиническом исследовании фазы 2 изучалось влияние липосомальных полифенолов наряду с пробиотиком G04CB02 на улучшение состояния пациентов с БАС путем воздействия на кишечную микрофлору в течение 4 месяцев ( NCT04654689 ). В клиническом исследовании ежедневное потребление 30 г темного шоколада (85% и 70%), извлекаемого из какао-бобов, в течение 3 недель влияло на настроение здоровых людей, при этом наблюдалось значительное снижение негативных симптомов у потребителей шоколада. Анализ кишечной микробиоты показал увеличение количества Blautia obeum и уменьшение количества Faecalibacterium prausnitzii у потребителей 85% темного шоколада. Эти результаты указывают на то, что темный шоколад, благодаря своему пребиотическому эффекту, изменяет кишечную микробиоту и улучшает настроение за счет воздействия на ось кишечник-мозг [ 134 ].

Полидекстроза, неперевариваемый олигосахарид, оказалась полезной для улучшения когнитивных функций и реакции на острый стресс за счет изменения микробиоты кишечника и последующего воздействия на ось «кишечник-мозг». В клиническом исследовании с участием 18 здоровых женщин испытуемые получали либо 12,5 г Litesse® Ultra (содержащего более 90% полидекстрозы), либо мальтодекстрин в течение 4 недель, хотя разнообразие кишечной микрофлоры не изменилось, количество полезных бактерий Ruminiclostridium увеличилось по сравнению с группой плацебо [ 135 ]. Помидоры и продукты на основе томатов, а также другие продукты, содержащие ликопин, содержат фитохимические метаболиты, которые могут непосредственно действовать как нейромедиаторы в ЦНС или косвенно активировать и изменять ось «кишечник-мозг». В настоящее время проводится клиническое исследование, изучающее влияние ежедневного потребления этих продуктов в течение трех месяцев (NCT059891977). В 2023 году в рамках клинического исследования будет изучено влияние бета-глюкана дрожжей на пациентов с легкими когнитивными нарушениями посредством его воздействия на кишечную микробиоту ( NCT06083350 ). В другом клиническом исследовании 2023 года будет изучено влияние кофеина как пребиотика на улучшение настроения, памяти и когнитивных функций через ось «кишечник-мозг» в течение 3 недель ( NCT05927038 ).

Ретроспективный анализ 39 медицинских карт пациентов с болезнью Паркинсона и хроническим запором, получавших пробиотическую добавку (содержащую 302,86 мг бутирата триглицерида, 30 мг Crocus sativus L. или шафрана и 100 мкг витамина D3), продемонстрировал значительное улучшение средней частоты дефекации, а также снижение на 7,7% баллов по Единой шкале оценки болезни Паркинсона III (UPDRS III). Эти результаты позволяют предположить, что коррекция изменений в микробиоме кишечника с помощью пробиотических добавок может обеспечить потенциальное облегчение как двигательных, так и недвигательных симптомов, связанных с болезнью Паркинсона [ 136 ]. В двойном слепом параллельном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 61 здорового пожилого человека изучалось влияние ежедневного потребления 26 г (поли)фенолов дикой черники, содержащих 302 мг антоцианов, по сравнению с плацебо в течение 12 недель. Результаты продемонстрировали значительное улучшение эндотелиальной функции (0,86%) и снижение систолического артериального давления в течение 24 часов в амбулаторных условиях (-3,59 мм рт. ст.) в группе, принимавшей дикую чернику, а также улучшение когнитивных функций. Однако существенных изменений в мозговом кровотоке или составе кишечной микробиоты не наблюдалось [ 137 ]. Влияние Cereboost® , экстракта американского женьшеня, на когнитивные функции и настроение оценивалось в трех фазах: острая (первые 6 часов после вмешательства), хроническая (после 2 недель ежедневного приема) и острая на хроническую (реакция на однократную дозу после хронического применения) в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 61 человека. Результаты показали, что Cereboost® улучшает рабочую память и внимание сразу, причем эффект усиливается через две недели. Хроническое применение также улучшает выполнение задач, чувствительных к ацетилхолину, и улучшает настроение за счет снижения умственной усталости и повышения уверенности в себе [ 138 ]. Результаты рандомизированного контролируемого перекрестного исследования с участием 66 человек в возрасте 60 лет и старше показали, что после 8-недельной диеты, богатой полифенолами, уровень зонулина в сыворотке крови значительно снизился, что указывает на снижение кишечной проницаемости. Кроме того, диета, богатая полифенолами, была связана с более низким диастолическим и систолическим артериальным давлением, особенно среди участников, не принимающих антигипертензивные препараты. Также наблюдалось заметное увеличение количества полезных кишечных бактерий, в частности, ферментирующих клетчатку и продуцирующих бутират видов, таких как представители семейства Ruminococcaceae и рода Faecalibacterium [ 139 ].