ВЧД 7

 С механической точки зрения, три ключевых внутричерепных процесса, включая аномальную динамику ликвора, такую ​​как гиперсекреция ликвора, снижение оттока ликвора через арахноидальные грануляции или лимфатические сосуды и повышенное давление в венозных синусах, были определены как факторы, способствующие повышению внутричерепного давления.

Заболевания и лекарства могут нарушить это равновесие, приводя к чрезмерному оттоку жидкости из сосудистого пространства или нарушению лимфатического возврата жидкости из интерстициального пространства, что вызывает отек. Однако большое количество спинномозговой жидкости может быстро проникать в мозг и вызывать отек тканей за счет глифатического обмена с интерстициальной жидкостью (ИСЖ) [ 7 ], что указывает на то, что отек в ЦНС может отличаться от отека на периферии.

В настоящее время маннит и гипертонический солевой раствор — два типичных фармакологических препарата — наиболее часто используются в осмотерапии, самом популярном методе лечения внутричерепной гипертензии. Лишь после того, как Уайз и Чатер в 1962 году обнаружили, что маннит обладает преимуществами более длительного контроля ВЧД, меньшим «отскоком» по сравнению с мочевиной, стабильностью в растворе, меньшим риском токсичности и низкой стоимостью [ 155 ], маннит стал рекомендуемым препаратом осмотической терапии на протяжении десятилетий. Гипертонический солевой раствор постепенно стал применяться для лечения повышенного ВЧД после того, как исследования на кроликах, проведенные в 1985 году, показали церебральное воздействие гипертонического солевого раствора на ВЧД и мозговой кровоток [ 156 ].

Маннит, свободно фильтруемый неметаболизируемый сахарный спирт, является мощным осмотическим диуретиком, который снижает реабсорбцию воды и натрия через почечные канальцы и широко используется для лечения повышенного ВЧД. Кроме того, в течение последних нескольких десятилетий маннит считается краеугольным камнем в лечении хронического отека. Тем не менее, маннит лечит только отек, развивающийся в неповрежденной ишемическим путем области мозга, и предполагается, что повторные инфузии маннита могут усугубить хронический отек, если осмотические вещества мигрируют в ткани мозга через нарушенный ГЭБ, изменяя осмотический градиент [ 157 ]. В клиническом исследовании инфузия маннита улучшила расслабление мозга у пациентов со смещением срединной линии, перенесших операцию по поводу супратенториальных опухолей, хотя было обнаружено, что большие дозы маннита резко повышают частоту умеренного и тяжелого хронического отека [ 158 ]. 

Этот предполагаемый побочный эффект, вероятно, возникнет и при использовании гипертонического солевого раствора. Следует отметить, что еще одним недостатком осмотических агентов является возможность обезвоживания и уменьшения объема нормальной ткани мозга, что может способствовать смещению ткани мозга и даже увеличить риск грыжи [ 159 ]. Всё больше исследований подтверждают, что непрерывное введение осмотических препаратов нецелесообразно из-за риска развития отёка головного мозга, что создаёт дополнительные риски для пациентов. Кроме того, частое введение может привести к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу, который связан с более высокой смертностью у пациентов с внутричерепным кровоизлиянием, а быстрое введение гипертонического солевого раствора может вызвать гипотензию [ 160].

 может вызвать гипотензию [ 160].В настоящее время хирургическое вмешательство также рассматривается как эффективный способ лечения некоторых тяжелых случаев повышения внутричерепного давления (ВЧД). В качестве примера можно привести случаи, когда у пациентов с повышенным ВЧД вследствие обструктивной гидроцефалии имплантация наружного желудочкового дренажа (НЖД) для отведения спинномозговой жидкости считается методом лечения первой линии. Декомпрессивная хирургия предпочтительнее глобальных методов лечения, направленных на снижение ВЧД, у пациентов с повышенным ВЧД вследствие локализованного компрессионного поражения головного мозга. Декомпрессивную краниэктомию следует рассматривать как метод лечения третьей линии у пациентов с трудноизлечимой внутричерепной гипертензией, имеющих глобальное или мультифокальное поражение головного мозга, например, тяжелую черепно-мозговую травму [ 161 , 162 ].

Однако, как мы уже отмечали ранее, краниэктомия, вероятно, создаст отток мозговой ткани, что способствует дальнейшему развитию церебральной эмболии. Поэтому крайне важно представить несколько перспективных молекулярных кандидатов, нацеленных на основную патофизиологию церебральной эмболии, поскольку как осмотические препараты, так и хирургическое вмешательство связаны со значительными побочными эффектами. Если эти кандидаты окажутся успешными, врачи смогут сократить использование нецелевой терапии

.Глибенкламид — это сульфонилмочевина второго поколения, разработанная для лечения диабета 2 типа, воздействующая на канал SUR1-TRPM4. Глибенкламид ингибирует повышение активности канала SUR1-TRPM4 после повреждения ЦНС. Исследования in vivo показали, что ингибирование SUR1/TRPM4, опосредованное глибенкламидом, уменьшает отек мозга и смерть мозга после ишемического повреждения головного мозга [ 163 ]. Примечательно, что глибенкламид может не транспортироваться активно в ткани головного мозга для оказания эффекта, поскольку глибенкламид, используемый в клинической практике для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом, не проникает через неповрежденный ГЭБ. Глибенкламид проникает в ткани головного мозга при постишемическом повреждении, что приводит к разрыву ГЭБ, и препарат постепенно накапливается в поврежденной ткани головного мозга. Между тем, при изучении терапевтического эффекта высоких и низких доз было обнаружено, что низкие дозы глибенкламида могут оказывать терапевтический эффект на отек, связанный с ишемией, с минимальным влиянием на уровень глюкозы в крови [ 41 ]. Ранее несколько групп разрабатывали потенциальные терапевтические средства для лечения хронического эндокардита на основе глибенкламида, которые показали хорошую терапевтическую эффективность. Одна из них – это разработка Дэнгом и его командой наночастиц бетулиновой кислоты из китайской травы Eucommia ulmoides, которые могут переносить глибенкламид, эффективно проникая через ГЭБ, а также уменьшая размер инфаркта головного мозга и отек головного мозга у мышей. Наносистема может воздействовать на SUR1-TRPM4 и окисление, чтобы снизить эффективную дозу глибенкламида и повысить его противоотечную эффективность [ 164

Как мы уже упоминали ранее, у мышей AQP4 –/– наблюдается уменьшение отека в моделях с относительно чистым CytE, в то время как отек усиливается в моделях с преимущественно VasE [ 33 , 55 ]. Моноклональное антитело, специфичное к AQP4, называемое аквапорумабом, использовалось для уменьшения патологии зрительного нерва in vivo ; однако оно не было оценено при ЧМТ [ 165 ]. С другой стороны, исследования на людях не проводились. Блокируя AQP4, гормональная терапия щитовидной железы также снижала церебральный отек и может оказывать нейропротекторное действие на пациентов с инсультом [ 166 , 167 ]. Было обнаружено, что вдыхание сероводорода (H2S ) сохраняет гематоэнцефалический барьер и минимизирует церебральный отек у крыс [ 168 ]. Комбинированное использование церебролизина и ингибиторов аквапорина в модели постоянной окклюзии средней мозговой артерии также уменьшало развитие церебрального отека [ 169 ]. Важно отметить, что, хотя аквапорины играют роль в CytE, ингибирование AQP работает только на ранних стадиях заболевания [ 170 ]. Специфические ингибиторы AQP4, AER-270 и AER-271 (фосфорилированный пролекарственный препарат AER-270), в настоящее время изучаются как потенциальные средства контроля CE в различных моделях [ 171 ]. Низкая «фармакологическая пригодность» AQP в качестве мишеней для малых соединений и трудности в создании и проведении надежных высокопроизводительных скринингов могут быть факторами, способствующими замедлению прогресса в разработке ингибиторов AQP.

Ингибируемый мощным петлевым диуретиком буметанидом [ 172 ], NKCC1 ассоциируется с развитием CE, а активность транспортера связана с нейротоксичностью. NKCC1 конститутивно экспрессируется на плазматических мембранах множества типов клеток ЦНС и дополнительно повышается в течение часа после травмы в доклинических моделях ЧМТ [ 173 ]. Между тем, повышенная активность NKCC1 после травмы головного мозга может также способствовать повышению уровня AQP, что еще больше усугубляет образование CE [ 174 ]. В моделях ЧМТ и травмы спинного мозга буметанид повышает целостность ГЭБ, одновременно снижая экспрессию AQP4, CytE и гибель нейронов in vivo [ 175 , 176 ]. Кроме того, в эксперименте in vitro было обнаружено, что буметанид снижает отек астроцитов в модели ЧМТ [ 177 ]. Однако буметанид не тестировался на людях при ЧМТ. Следует отметить, что низкая проницаемость и наличие активного оттока транспорта в ГЭБ приведут к более низким уровням буметанида в паренхиме мозга (и спинномозговой жидкости), чем в других тканях [ 172 ].

VEGF — это важный проангиогенный пептид, частично ответственный за нарушение целостности ГЭБ. VEGF стимулирует эндотелий головного мозга к образованию межэндотелиальных щелей, фрагментаций и фенестраций, которые связаны с деградацией базальной мембраны [ 178 ]. Из-за утечки жидкости из внутрисосудистого пространства в паренхиму головного мозга, вызванной этими структурными изменениями, возникает сосудистый эрозив и повышается интерстициальное давление жидкости. Считается, что кортикостероиды могут снижать сосудистую проницаемость и, следовательно, оказывать противоотечное действие. Для достижения этого эффекта происходит частичное снижение уровня VEGF [ 179 ]. Кортикостероиды помогают уменьшить признаки и симптомы сосудистого эрозивива, но они также имеют ряд побочных эффектов, включая гипергликемию, желудочно-кишечный дискомфорт, бессонницу, изменение психического состояния, миопатию и остеопению. Следовательно, необходимы альтернативные методы лечения хронического эндотелиита, направленные против VEGF. В одном исследовании бевацизумаб, тип моноклонального антитела к VEGF, вводили пациентам с церебральным лучевым некрозом, и впоследствии у пациентов значительно уменьшились утечка контрастного вещества и отек [ 180 ]. Важно отметить, что некоторым пациентам удалось снизить дозу кортикостероидов.

Результаты, полученные на крысах с печеночной энцефалопатией (ПЭ), предоставили прямые доказательства того, что лимфангиогенные факторы, генерируемые в головном мозге, такие как VEGF-D и IGF-1, могут передаваться в мозговые оболочки и способствовать лимфангиогенезу. Интересно, что внутрицистернальная инъекция AAV-VEGF-C и контрольного AAV-GFP этим крысам привела к значительному увеличению экспрессии этих генов в мозговых оболочках [ 181 ], что предполагает, что AAV-VEGF-C и AAV-GFP могут обладать потенциалом для лечения CE, нацеленного на MLV. В другом исследовании увеличение диаметра лимфатических сосудов было обнаружено у пожилых мышей в возрасте 20-24 месяцев, которым вводили AAV1-CMV-mVEGF-C, без каких-либо заметных побочных эффектов на покрытие менингеальной кровеносной системы и на менингеальную и/или мозговую сосудистую гемодинамику [ 111 ]. Рекомбинантный человеческий VEGF-C усиливает лимфангиогенез твердой мозговой оболочки и устраняет как растворимый, так и нерастворимый Aβ в моделях болезни Альцгеймера (БА), что также дает новые перспективы для лечения БА [ 182 ]. Однако эти препараты еще не применялись в клинической практике и находятся на экспериментальной стадии. Необходимо проводить больше клинических испытаний и разрабатывать больше препаратов, нацеленных на MLV, чтобы в будущем решить проблемы CE, возникающие после множественных неврологических заболеваний.