Тест и инсульт

 оценили влияние тестостерона на размер инфаркта у молодых и средних крыс (Wistar, 3-месячные против 14-месячных) и мышей (C57/BL6, 3-месячные против 12-месячных), подвергнутых окклюзии средней мозговой артерии. В группах молодых взрослых кастрированные животные демонстрировали меньшее ишемическое повреждение по сравнению с интактными самцами и кастрированными животными, получавшими заместительную терапию тестостероном (кора головного мозга: 24% у кастрированных против 42% у интактных против 40% у животных, получавших тестостерон; полосатое тело: 45% против 73% против 70%) через 22 часа реперфузии. Удивительно, но добавление тестостерона крысам среднего возраста до физиологических уровней, обычно наблюдаемых у молодых самцов, уменьшило размер инфаркта (кора головного мозга: 2% при добавлении тестостерона против 31%; полосатое тело: 38% при добавлении тестостерона против 68%). Влияние тестостерона на размер инфаркта блокировалось антагонистом андрогенного рецептора (АР) флутамидом и было дополнительно подтверждено у молодых и мышей среднего возраста. Базовые уровни мРНК и активности церебральной ароматазы не различались у молодых и крыс среднего возраста. Активность ароматазы увеличивалась в ишемизированной ткани, но только у молодых самцов. Наконец, повреждение при инсульте не отличалось у стареющих мышей с нокаутом гена ароматазы по сравнению с контрольными мышами дикого типа. Наши результаты показывают, что эффекты тестостерона при экспериментальном инсульте зависят от возраста и опосредуются через АР, но не через церебральную ароматазу.

 В отличие от быстрой и явной потери эстрогена у женщин, потеря тестостерона и 5α-дигидротестостерона у мужчин происходит постепенно и может быть клинически незначительной

. 

В этом исследовании мы обнаружили, что отсутствие тестостерона у молодых кастрированных взрослых грызунов приводило к уменьшению ишемического повреждения, тогда как замещение тестостерона до физиологически значимых уровней восстанавливало ишемическую уязвимость посредством механизмов, зависящих от АР. Наши результаты согласуются с предыдущими исследованиями, показывающими, что тестостерон и его метаболит дигидротестостерон усугубляют ишемическое повреждение при экспериментальном инсульте у молодых взрослых самцов животных.

настоящие данные показывают, что андрогены могут играть пагубную роль при церебральной ишемии, имеющиеся клинические исследования противоречат этому выводу. Во-первых, частота инсультов резко возрастает у мужчин в среднем возрасте, когда уровень андрогенов начинает снижаться.

Во-вторых, у пожилых мужчин более низкий уровень тестостерона связан с большим размером инфаркта и худшим функциональным восстановлением.

предлагаем объяснение, что любые причинно-следственные связи между потерей андрогенов и мужской чувствительностью к ишемическому повреждению будут зависеть от возраста и продолжительности низкой доступности андрогенов в гонадах.

Наши результаты подтверждают предположение, что снижение уровня тестостерона является одним из механизмов, объясняющих повышенную чувствительность самцов к ишемическому повреждению после среднего возраста. 

Считается, что церебральная ароматаза является важным медиатором передачи сигналов тестостерона в головном мозге, и несколько исследований предполагают участие этого фермента в патологических процессах при инсульте (обзор см. в Roselli, 2007 ). Экспрессия и активность ароматазы были обнаружены во многих областях головного мозга, включая гиппокамп, гипоталамус и кору.

а уровни белка церебральной ароматазы повышаются в корковой полутени после окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) ( Carswell et al , 2005 ). Все больше данных свидетельствует о том, что опосредованный ароматазой синтез эстрадиола в головном мозге является эндогенным нейропротекторным механизмом при различных нейродегенеративных состояниях.

Например, в модели ишемии in vitro первичные культуры астроцитов, полученные из головного мозга новорожденных самок крыс, менее чувствительны к кислородно-глюкозной депривации, чем клетки самцов, отчасти из-за более высокой активности ароматазы и синтеза эстрадиола в женских астроцитах ( Liu et al , 2007 ). Напротив, если активность церебральной ароматазы подавляется прямым введением ингибитора ароматазы фадрозола в мозг, увеличивается гибель нейронов ворот гиппокампа, вызванная каинитом.

 Эти данные позволили нам выдвинуть гипотезу о том, что возрастные эффекты тестостерона могут быть опосредованы различиями в активности церебральной ароматазы между молодыми взрослыми и мужчинами среднего возраста.

Однако результаты наших анализов активности ароматазы не подтверждают эту гипотезу. Поскольку как базальная, так и постишемическая активность ароматазы практически не обнаруживаются в коре головного мозга как молодых взрослых, так и крыс среднего возраста, мы не ожидаем, что ароматаза вносит вклад в возрастные эффекты тестостерона в коре головного мозга.