Тест и мозг

 По оценкам, от 20 до 50% мужчин старше 60 лет страдают гипогонадизмом на основании уровня

Учитывая результаты наших предыдущих доклинических исследований, показавших значительное влияние окислительного стресса (ОС) на нейропротекторное действие тестостерона, мы исследовали, можно ли предсказать негативное воздействие тестостерона на функцию головного мозга на основе окислительной нагрузки.

Для проверки нашей гипотезы мы определили, коррелируют ли уровни общего тестостерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в крови с когнитивными функциями

состоящей из мужчин европеоидной расы (n=116) и мексиканско-американского происхождения (n=117). 

В условиях низкого уровня окислительного стресса уровень тестостерона положительно коррелировал с уровнем антиоксиданта GST, при этом не было отмечено негативного влияния на когнитивные функции. Напротив, в условиях высокого уровня окислительного стресса (уровень гомоцистеина >12 мкМ) уровень тестостерона и ЛГ был связан с когнитивными нарушениями, но только среди европеоидов. Этнические различия объясняются значительно более высокими уровнями GST среди мексиканцев.

Хотя тестостерон может быть полезен в условиях низкого уровня окислительного стресса, он, по-видимому, оказывает негативное воздействие в условиях повышенного уровня окислительного стресса, но только у представителей европеоидной расы. Однако мексиканцы были защищены от любых вредных последствий тестостерона, возможно, благодаря более высокому уровню эндогенной антиоксидантной защиты, такой как GST.

Симптомы дефицита тестостерона у стареющих мужчин включают низкую мышечную массу и силу, снижение соотношения мышечной массы к жировой ткани, остеопороз, снижение либидо, снижение гематокрита, нарушение когнитивных функций и расстройства настроения [ 4 ]. 

ЗТТ получила широкое распространение [ 1 ], о чем свидетельствует трехкратное увеличение продаж рецептов на ЗТТ для мужчин старше 40 лет за последнее десятилетие [ 7]. Однако, в отличие от результатов, полученных у молодых мужчин с гипогонадизмом, защитное действие ЗТТ у пожилых мужчин неоднозначно [8–13 ] . Например , 20–28 % стареющих мужчин либо не испытывают никакой реакции, либо испытывают негативные побочные эффекты в ответ на ЗТТ [ 10 , 14 ].

Важно отметить, что эти побочные эффекты ТРТ, по-видимому, зависят от концентрации, при этом серьезные побочные эффекты наблюдались у 28% пожилых мужчин с уровнем тестостерона >10 нг/мл, у 23% пожилых мужчин с общим уровнем тестостерона 5–10 нг/мл и у 15% пожилых мужчин с уровнем тестостерона <5 нг/мл [ 15 ].

К текущим противопоказаниям относятся обструктивная доброкачественная гиперплазия предстательной железы, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение, клинически подтвержденный рак предстательной железы, полицитемия, рак молочной железы, пролактинома и дислипидемия [ 17 ].

Было показано, что ОС способствует нейродегенерации [ 18–20 ] . Наши недавние публикации, а также публикации других лабораторий показали, что андрогены, такие как тестостерон, могут либо оказывать нейропротекторное действие в условиях низкого уровня ОС [ 21–23 ] , либо дополнительно усугублять повреждение, вызванное ОС , в условиях высокого уровня ОС [ 23 , 24 ].

Была выдвинута гипотеза, что нормальный уровень тестостерона в условиях высокого ОС приведет к пагубным последствиям для когнитивного статуса/деменции.

Учитывая наши предыдущие доклинические исследования, которые показали значительное влияние окислительного стресса (ОС) на нейропротекторные/нейротоксические эффекты тестостерона, так что в условиях повышенного ОС тестостерон оказывал пагубное воздействие [ 23 , 24

Данное исследование подтверждает вывод о том, что у пожилых представителей европеоидной расы тестостерон может быть полезен при низком уровне окислительного стресса (ОС), но оказывает пагубное воздействие при повышенном уровне ОС, особенно у мужчин европеоидной расы с диагнозом болезни Альцгеймера. Интересно, что эта взаимосвязь не наблюдалась у мексиканцев, так что уровни тестостерона не были связаны с негативным влиянием на когнитивные функции ни у лиц с низким, ни у лиц с высоким уровнем ОС. Одно из объяснений этого этнического различия — относительное обилие антиоксидантных ферментов, что подтверждается тем фактом, что у мексиканцев в нашем исследовании были более высокие уровни GST. Таким образом, мексиканцы, возможно, были «защищены» от усугубляющего ОС воздействия андрогенов. Дополнительным подтверждением «защищенного» характера мексиканцев является тот факт, что уровни ОС не менялись с возрастом в этой этнической группе, в отличие от ожидаемого увеличения ОС в зависимости от возраста у представителей европеоидной расы.

При низком уровне ОС тестостерон положительно коррелировал с антиоксидантным ферментом GST, и не было отмечено вредного воздействия тестостерона на когнитивные функции. Это увеличение антиоксидантов может быть одним из механизмов, объясняющих отсутствие когнитивных нарушений у европеоидов с низким уровнем ОС. Однако при высоком уровне ОС влияние тестостерона на антиоксиданты исчезало, и в этом случае тестостерон ассоциировался с когнитивными нарушениями у европеоидов.

Интересно, что это исследование показало, что у 20% представителей европеоидной расы наблюдалась когнитивная дисфункция, что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось о 20–28% пожилых мужчин, испытывавших побочные эффекты в ответ на заместительную терапию тестостероном (ЗТТ) 11 , 12. 

Помимо связи тестостерона с вредными последствиями в условиях окислительного стресса, наши исследования показали, что повышенный уровень ЛГ, регулятора секреции тестостерона, также связан с когнитивными нарушениями в условиях повышенного окислительного стресса. В целом, между тестостероном и ЛГ существует отрицательная обратная связь. 

Кроме того, все больше данных свидетельствует о том, что ЛГ может не коррелировать с тестостероном у стареющих мужчин [ 46 , 50 ] , что согласуется с нашими результатами. Связь между повышенным уровнем ЛГ и болезнью Альцгеймера была отмечена рядом групп, включая наше исследование [ 40–42 , 51 , 52 ]. 

Как в исследованиях на грызунах , так и на людях, ЛГ усиливал когнитивную дисфункцию и отложение амилоида-β [ 51–54 ] , и повышение уровня ЛГ было постулировано как начальное событие в патологии болезни Альцгеймера [ 51

Существует дефицит литературы по этническим различиям в профилях половых стероидов, и этот недостаток знаний особенно остро ощущается в связи с влиянием старения на такие различия. В нашем исследовании у мужчин мексиканского происхождения постоянно наблюдались более высокие уровни ЛГ и тестостерона в сыворотке крови, чем у мужчин европеоидной расы. Это повышение уровня тестостерона в сыворотке крови у мужчин мексиканского происхождения согласуется с предыдущими результатами исследований мужчин мексиканского происхождения [ 55 , 56 ]. Это первое исследование, сравнивающее уровень ЛГ в различных этнических группах мужчин.

Поскольку наши данные подтверждают вывод о том, что ОС влияет на действие тестостерона, оценка «бремени» ОС путем измерения уровня гомоцистеина в сыворотке может быть способом предварительного отбора лиц, которым может быть показана заместительная терапия тестостероном. 

В частности, мы предполагаем, что заместительная терапия тестостероном может быть полезна в качестве нейропротектора для лиц с низким уровнем ОС. Однако в условиях высокого уровня ОС (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемический инсульт) заместительной терапии тестостероном следует избегать, поскольку существует высокий риск того, что тестостерон усугубит повреждение, вызванное ОС. 

Хотя мы использовали гомоцистеин в качестве маркера ОС, гомоцистеин также является индикатором низкого уровня фолата и витамина B12 [ 35 ] . Дефицит фолата может вызывать ОС во многих типах клеток [ 57–59 ] , включая опосредованную ОС дегенерацию в нейрональных клетках [ 60–62 ]. Предыдущие исследования указывают на дефицит фолата как на фактор риска болезни Альцгеймера и деменции [ 63–66 ] . Однако рандомизированные клинические испытания добавок витамина B12 и фолата не смогли показать когнитивных преимуществ [ 67 ] .

Клинические исследования болезни Альцгеймера и умеренных когнитивных нарушений выявили различия в других антиоксидантных ферментах, таких как каталаза, глутатионпероксидаза и глутатионредуктаза [ 68–71 ] . Предыдущие исследования также показали, что тестостерон может влиять на активность каталазы в клетках [ 22 , 72 , 73 ].