Блуждающий нерв

 Ось «кишечная микробиота — мозг», рассматриваемая как мост и связь между кишечной микробиотой и мозгом, может осуществляться через нейроанатомические пути, такие как блуждающий нерв (БН) или спинной мозг, нейроэндокринную систему, такую ​​как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН-ось), и цитокины, а также прямые или непрямые химические пути, которые могут включать микробные метаболиты и некоторые.

Нисино и соавторов, которые, используя секвенирование гена 16S рРНК, выявили и сравнили состав кишечной микробиоты у 26 пациентов с болезнью Крона (БК) и 14 контрольных лиц без ВЗК, показав явное снижение численности филумов Firmicutes и Bacteroidetes, а также очевидное увеличение численности филума Proteobacteria у пациентов с БК.

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, на основании данных о том, что концентрации АКТГ и кортикостерона в плазме крови у мышей, выращенных в стерильных условиях, значительно повышались в ответ на подавление стресса по сравнению с мышами, свободными от специфических патогенов. 

В рамках непрямого химического пути он способствует синтезу и высвобождению γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонина, дофамина микробами, а в настоящее время бактериальные ферменты, участвующие в этом процессе, также могут продуцировать нейротоксины, такие как D-молочная кислота и аммиак.

В частности, энтероэндокринные клетки (ЭЭК) высвобождают нейромедиатор серотонин при стимуляции микробными метаболитами, включая короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), индол и тирамин. 15 Конечно, некоторые микроорганизмы, включая Bifidobacterium , Bacteroides , Parabacteroides , а также Escherichia spp. , также способны продуцировать и высвобождать нейромедиатор ГАМК. 16

нейропсихиатрических расстройствах. Цитокины, вырабатываемые кишечными микробами, такие как IL-1α, IL-1β, IL-6 и TNF-α, 17 , 18В конечном итоге, микроорганизмы могут проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Несмотря на множество механизмов, путь через кишечный некроз, вероятно, является самым быстрым и прямым путем взаимодействия между кишечными микробами и мозгом.

Edwardsiella tarda может активировать энтероэндокринные клетки через рецептор транзиторного рецепторного потенциала анкирина А1 (TRPA1), непосредственно стимулируя блуждающие сенсорные ганглии путем высвобождения нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (5-HT). Обонятельный рецептор 558 энтероэндокринных клеток может действовать как сенсорный рецептор для микробных метаболитов, принимая стимуляцию изовалератом. 

Затем энтероэндокринные клетки высвобождают 5-HT, который связывается с 5-HT-рецепторами на афферентных волокнах блуждающего нерва, обеспечивая передачу кишечной информации. 

Несколько экспериментов показали, что кишечная микробиота воспринимается IPAN энтеральной нервной системы. 3 Кормив крыс контрольным раствором или 10 9 Lactobacillus reuteri (LR) в течение 9 дней и используя метод пэтч-клемп, Кунце и др. обнаружили, что внутренняя возбудимость миэнтеральных IPAN толстой кишки крыс увеличивалась в группе LR с уменьшением медленной постгиперполяризации (sAHP) в сенсорных нейронах AH и открытием кальций-зависимых калиевых каналов

Аналогично, другое исследование с использованием пробиотиков, включая Lactobacillus rhamnosus (JB-1), еще раз подтвердило, что сенсорные реакции IPAN можно регистрировать в течение 8 секунд после обработки JB-1, а возбудимость повышается в течение 15 минут, и влияние JB-1 на внутреннюю возбудимость sAHP и IPAN можно имитировать с помощью TRAM-34, специфического блокатора IK Ca , что предполагает, что молекулярный механизм, посредством которого пробиотики или их PSA активируют IPAN путем ингибирования канала IK.

Лал и соавторы исследовали различные механизмы активации афферентных волокон блуждающего нерва короткоцепочечными жирными кислотами. Когда анестезированным самцам крыс Вистар вводили равные количества физиологического раствора, олеата натрия и бутирата натрия, после введения обеих жирных кислот наблюдался характерный разряд афферентных волокон блуждающего нерва, который отличался от разряда, наблюдаемого при введении физиологического раствора. Однако эта реакция исчезала после субдиафрагмальной ваготомии, в то время как влияние олеата, но не бутирата, устранялось Девазепидом, антагонистом рецептора CCK-A, что предполагает, что олеат относится к длинноцепочечным жирным кислотам и активирует афферентные волокна блуждающего нерва посредством CCK-опосредованного механизма, тогда как бутират, как короткоцепочечная жирная кислота, по-видимому, использует относительно более прямой подход для стимуляции афферентных терминалов.

Предполагается, что при нарушении целостности кишечного эпителия E. tarda может напрямую воздействовать на TRPA1 на НГ и затем передавать кишечные сигналы в мозг, что приводит к изменениям в структуре и функции нейронов центральной нервной системы, вызывая, таким образом, соответствующие заболевания. Конечно, это явление нуждается в подтверждении в будущих экспериментах.

Энтероэндокринные клетки (ЭЭК), расположенные между энтероцитами, представляют собой крупнейшую эндокринную систему в организме человека, хотя и составляют менее 1% клеток слизистой оболочки. ЭЭК способны распознавать наличие содержимого просвета кишечника и высвобождать более 30 известных пептидов, включая мотилин, грелин, холецистокинин (CCK), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), GLP-1 и PYY, которые также могут активировать соответствующие рецепторы афферентных волокон блуждающего нерва, используя экспрессию c-fos в качестве индикатора нейронной активации. 

Более того, предыдущие исследования показали, что интенсивность флуоресценции заметно усиливалась в субпопуляции афферентных нейронов блуждающего нерва после энтеральной стимуляции живыми бактериями Edwardsiella tarda , и эти бактерии могут активировать EEC через TRPA1, непосредственно стимулируя сенсорные ганглии блуждающего нерва путем высвобождения нейромедиатора серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT).

изовалерат и блуждающий нерв

В начале исследования оси «микробиота кишечника — мозг» в первую очередь рассматривались патогенные микроорганизмы. Ван и др. подтвердили, что экспрессия c-fos в паравентрикулярном ядре гипоталамуса и супраоптическом ядре крыс с инфекцией Salmonella Typhimurium была значительно снижена в модели субдиафрагмальной ваготомии.

Гёлер и др. обнаружили, что экспрессия c-fos в нейронах блуждающего нерва с обеих сторон значительно увеличивалась при активации висцеральных сенсорных ядер в стволе головного мозга самцов мышей CF1 через 4–12 часов после перорального введения Campylobacter jejuni. C. jejuni активировал нейроны в NTS, областях мозга, имеющих отношение к первичным висцеральным сенсорным путям, регулирующим пищеварение и пищевое поведение, а также в областях мозга, связанных с центральной вегетативной нейронной сетью, которая может иметь отношение к тревожному поведению или эмоциональной реакции

отметили, что у взрослых самцов мышей BALB/c, которым перорально вводили штамм Lactobacillus rhamnosus (JB1), наблюдались нейрохимические и поведенческие изменения, опосредованные вагонистическим нейроном, такие как снижение уровня кортикостерона, вызванного стрессом,

 По сравнению с контрольной группой, принимавшей стерильный бульон перорально, пероральное введение JB1 может увеличить мРНК рецепторов GABA B1b в префронтальной коре головного мозга мышей, получавших JB1, что прямо противоположно тому, что наблюдается в животных моделях депрессии. 54 Однако мРНК рецепторов GABA B1b была снижена в миндалевидном теле, гиппокампе и голубом ядре в соответствии с фармакологическим механизмом антидепрессантоподобного эффекта антагонистов рецепторов GABA B. 55 Более того, экспрессия мРНК рецептора GABA Aα2 в миндалевидном теле и корковых областях была снижена, в то время как в гиппокампе наблюдался повышенный уровень, что связано с изменениями, вызванными бензодиазепинами, известным седативным средством.

Кроме того, недавнее исследование с использованием оптогенетических инструментов подтвердило, что Lactobacillus reuteri может изменять социальное поведение у мышиной модели РАС через путь NTS-PVN-VTA. 57 В частности, L. reuteri повышает уровень окситоцина в PVN путем активации VN, тем самым вызывая долговременное усиление активности дофаминовых нейронов в VTA, что приводит к нормализации социального поведения. 

Было также подтверждено, что Bifidobacterium longum NCC3001, еще один пробиотик, нормализует тревожное поведение, вызванное инфекционным колитом у мышей, 58 и, кроме того, было показано, что он оказывает анксиолитический эффект после субдиафрагмальной ваготомии, но его специфический механизм до сих пор неясен. 58

Интересно, что α-синуклеин, в свою очередь, может дополнительно вызывать окислительный стресс, создавая положительную обратную связь, которая приводит к нейродегенерации в головном мозге. 71 Иммуноокрашивание α-синуклеина в биопсиях двенадцатиперстной кишки у 42 детей показало, что степень воспаления, как хронического, так и острого, положительно коррелирует со степенью воспаления и интенсивностью и распространенностью окрашивания α-синуклеином. 

Более того, другие возможные лежащие в основе механизмы, такие как функциональный амилоид, продуцируемый различными кишечными бактериями, например, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Bacillus subtilis, E. coli, Salmonella enterica и Salmonella typhimurium , также могут выступать в качестве триггера для начала накопления α-синуклеина. 

обнаружили, что у крыс, получавших курли, продуцируемые E. coli , уровень экспрессии α-синуклеина в нейронах был повышен как в подслизистом, так и в миэнтерическом сплетении, а также в головном мозге,

Стоит отметить, что гипотеза Браака также предполагает, что энтероцит должен быть достаточно проницаемым, чтобы позволить нейротропным патогенам вызывать неправильное сворачивание α-синуклеина. Таким образом, вслед за гипотезой Браака последовал целый ряд связанных исследований, которые действительно выявили повышенную кишечную проницаемость у пациентов с болезнью Паркинсона за счет абсорбции сахарных зондов69 и изменений в экспрессии и распределении окклюдина, белка плотных соединений, образующего эпителиальный барьер желудочно-кишечного тракта у пациентов с болезнью Паркинсона.
Иммуногистохимическое исследование α-синуклеина в биопсиях двенадцатиперстной кишки, взятых у 42 детей, показало положительную корреляцию между степенью воспаления, как хронического, так и острого, и интенсивностью и распространенностью окрашивания α-синуклеином.
Более того, другие возможные лежащие в основе механизмы, такие как функциональный амилоид, продуцируемый различными кишечными бактериями, например, Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Streptococcus mutans, Bacillus subtilis, E. coli, Salmonella enterica и Salmonella typhimurium, также могут выступать в качестве триггера для начала накопления α-синуклеина